Оценка протромботического фенотипа у асимптомных носителей мутации G1691A в гене фактора V и/или мутации G20210A в гене протромбина с помощью теста генерации тромбина

УДК 616.155.2-056.7:575.113

Аннотация

Введение. К числу безусловных наследственных детерминант тромбофилии относятся мутации в генах факторов II (G20210A) и V (G1691A). Однако их наличие, особенно в гетерозиготной форме, не всегда приводит к развитию тромботических осложнений, что свидетельствует о целесообразности поиска новых объективных методов выявления протромботического фенотипа у носителей рассматриваемых мутаций. Тест генерации тромбина (ТГТ) отражает состояние гемостаза индивидуума в совокупности взаимодействия прокоагулянтных и антикоагулянтных механизмов и позволяет эффективно выявлять гиперкоагуляцию.

Цель исследования: установить целесообразность использования ТГТ для оценки гемостатического потенциала у асимптомных носителей мутаций в генах фактора V (G1691A) и/или протромбина (G20210A).

Материалы и методы. Обследовано 42 асимптомных носителя мутации FV G1691A и/или FII G20210A (14 мужчин и 28 женщин, средний возраст — 37,0 ± 15,0 лет). Постановка ТГТ выполнялась в бедной тромбоцитами плазме. В тромби- нограмме оценивали следующие показатели: PT (Peak thrombin — максимальное количество тромбина, образующе- гося в образце), ETP (endogenous thrombin potential — эндогенный тромбиновый потенциал), Lag-time — время иници- ации свёртывания и V (скорость образования тромбина).

Результаты. Согласно полученным данным, гетерозиготное носительство мутаций FV G1691A и/или FII G20210A может ассоциироваться как с протромботическим, так и с нормальным фенотипом. У асимптомных носителей Лейденской мутации повышенные значения ЕТР и РТ обнаружены в 44% случаев, в то время как резистентность к активирован- ному протеину С — в 67%. У большей части носителей мутации в гене протромбина отмечены превышающие норму значения ЕТР и РТ (71% и 57% случаев, соответственно). Скорость генерации тромбина превышала нормальные величины у 57% носителей мутации FV G1691A и у 64% носителей мутации FII G20210A. Значительную часть обследованных можно охарактеризовать как имеющих промежуточный протромботический фенотип, учитывая наличие у них одновременно как нормальных, так и патологических показателей ТГТ.

Заключение. ТГТ является перспективным методом в плане создания индивидуального профиля риска для асим- птомных носителей мутаций, ассоциированных с наследственной тромбофилией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Субботовская А. И., Шилова А. Н., Кармадонова Н. А. и др. Частота встречаемости полиморфизмов генов системы гемо- стаза у больных с тромбоэмболией легочной артерии. Тром- боз, гемостаз и реология. 2013; 3: 70–5.

2. Vossen C. Y., Conard J., Fontcuberta J. et al. Risk of a first venous thrombotic event in carriers of a familial thrombophilic defect. The European prospective cohort on trombophilia (EPCOT). J Thromb Haemost. 2005; 3: 459–64. DOI: 10.1111/j.1538–7836.2005.01197. x.

3. Путилова Н. В. Скрининговая диагностика патологии гемоста- за, ассоциированной с тромбофилией, у пациенток акушер- ского профиля. Тромбоз, гемостаз и реология. 2014; 2: 53–6.

4. Segers O., Oerle R., Cate H. et al. Thrombin generation as an inter- mediate phenotype for venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2010; 1: 114–22. DOI: 10.1160/TH09–06–0356.

5. Tripodi A. Detection of procoagulant imbalance. Modified endog- enous thrombin potential with results expressed as ratio of val- ues with-to-without thrombomodulin. Thromb Haemost. 2017; 5: 830–6. DOI:10.1160/TH16–10–0806.

6. Наместников Ю. А., Головина О. Г., Папаян Л. П. Значение теста генерации тромбина в клинической практике. Тром- боз, гемостаз и реология. 2011; 4: 47–9.

7. Hemker H. C., Giesen P., Dieri R. et al. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysi- ol Haemost Thromb. 2003; 33 (1): 4–15.

8. Dargaud Y., Trzeciak M., Borget J. et al. Use of calibrated automat- ed thrombography thrombomodulin to recognize the prothrom- botic phenotype. Thromb Haemost. 2006; 96: 562–7.

9. Dielis A. W., Castodoli E. R., Spronk H. M. et al. Coagulation fac- tors and the protein C system as determinants of thrombin gen- eration in a normal population. J Thromb Haemost. 2008; 6: 125– 31. DOI: 10.1111/j.1538–7836.2007.02824. x.

10. Rehak M., Rehak J., Muller M. et al. The prevalence of activated pro- tein C (APC) resistance and factor V Leiden is significantly higher in patients with retinal vein occlusion without general risk factors. Thromb Haemost. 2008; 99: 925–9. DOI:10.1160/TH07–11–0658.

11. Шмелева В. М., Матвиенко О. Ю., Полякова А. П. и др. Рези- стентность к активированному протеину С, выявляемая в тесте генерации тромбина, как наиболее распространенный про- тромботический фактор у больных с ранним дебютом веноз- ного тромбоза. VI Всероссийская конференция по клиниче- ской гемостазиологии и гемореологии в сердечно-сосудистой хирургии: тезисы докл. М. 2015: 464–5.

12. Poort S. R., Rosendaal F. R., Reitsma P. H. et al. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996; 15: 3698–703.

13. MacCallum P., Bowles L., Keeling D. Diagnosis and management of heritable thrombophilias. BMJ. 2014; 17: 349–58.

14. Rodeghiero F., Tosetto A. Activated protein C resistance and factor V Leiden mutation are independent risk factors for venous throm- boembolism. Ann Intern Med. 1999; 130: 643–50.

15. Шмелева В. М., Смирнова О. А., Карпич С. А. и др. Оценка эндогенного гемостатического потенциала и резистентности к активированному протеину С у носителей мутации фактора V Лейден и/или G20210А гена протромбина с помощью теста генерации тромбина. II Российский конгресс лабораторной медицины: тезисы докл. М. 2016: 61.