Полиморфизм гена тканевого активатора плазминогена и риск рецидива венозного тромбоза у пациентов молодого возраста
УДК 576.8.095.52:575.113:616-005.6:616.14
Аннотация
Введение. Наиболее частые клинические проявления венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) — тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — нередко осложняются рецидивом заболевания, который приводит к увеличению риска тяжелого посттромбофлебитического синдрома и/или жизнеугрожающей ТЭЛА. Роль наследственных факторов в развитии рецидива ВТЭ у лиц молодого возраста изучена недостаточно.
Цель исследования: поиск генетических факторов риска рецидивирующего течения ВТЭ у пациентов молодого возраста.
Материалы и методы. Обследовано 250 пациентов (117 мужчин и 133 женщины, средний возраст — 37,4 года) с ранним дебютом ВТЭ (в возрасте до 45 лет включительно). У 105 (42%) из них наблюдали рецидивирующее течение тромбоза. Всем пациентам было проведено молекулярно-генетическое исследование ДНК-полиморфизма 9 генов, вовлеченных в регуляцию активности плазменного звена гемостаза: α- и β-субъединицы фактора (F) I (Thr312Ala и –455 G/A, соответственно), FII (20210 G/A), FV (1691 G/A), FXII (46 C/T), А-субъединицы FXIII (Val34Leu), ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1, —675 4G/5G), тканевого активатора плазминогена (tPA, 311 п. н. Ins/Del) и эндотелиального рецептора протеина С (EPCR, Ser219Gly). Оценку статистической значимости различий в распределении генотипов между группами пациентов с рецидивирующим течением ВТЭ и с единственным эпизодом тромбоза в анамнезе проводили с помощью точного метода Фишера.
Результаты. Рецидив ВТЭ в отдаленном периоде был выявлен у 105 (42%) пациентов. Группу сравнения составили 103 (41,2%) пациента с единственным эпизодом ВТЭ в анамнезе. У 42 (16,8%) человек наличие либо отсутствие рецидива установить не удалось. Генотип «tPA Del/Del» встречался в 2 раза реже в группе пациентов с рецидивирующим течением ВТЭ (14,3% против 28,2% у лиц с единственным эпизодом ВТЭ; ОR = 0,4; 95% CI: 0,2–0,9; p = 0,017), что указывает на его возможный протективный эффект от риска рецидива заболевания. Для остальных генов значимых различий в распределении генотипов между сравниваемыми группами не было обнаружено. Изучение «ген-генных взаимодействий» вариантов tPA и PAI-1 выявило существенные различия между группами пациентов: сочетание «tPA Del/Del + + PAI-1 4G5G» в 3,5 раза реже встречалось в группе с рецидивом венозного тромбоза (3,8% против 13,6%; OR = 0,3; 95% CI: 0,08–0,8; p = 0,011), тогда как сочетание генотипов «PAI-1 5G5G + tPA Ins/Del», напротив, было характерно, для этой группы (13,3% против 5,8% у лиц с единственным эпизодом ВТЭ; OR = 2,5; 95% CI: 0,9–6,7; p = 0,054).
Заключение. Группа пациентов молодого возраста с рецидивирующим течением ВТЭ характеризуется значительным снижением частоты встречаемости генотипа tPA Del/Del, а также сочетания «tPA Del/Del + PAI-1 4G5G». Для уточнения характера влияния полиморфизма данных генов на риск развития повторных эпизодов ВТЭ необходимы дополнительные исследования.
Литература
2. World Health Organization. URL: http://www.who.int. [Accessed: 17.05.2018].
3. Kreidy R., Salameh P., Waked M. Lower extremity venous thrombosis in patients younger than 50 years of age. Vasc Health Risk
Manag. 2012; 8: 161–7.
4. Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention
Working Group Recommendations from the EGAPP Working Group: routine testing for Factor V Leiden (R506Q) and prothrombin (20210G > A) mutations in adults with a history of idiopathic venous thromboembolism and their adult family members. Gen Med. 2011; 13: 67–76.
5. Prandoni P., Lensing A.W., Cogo A. et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 1996; 125 (1): 1–7.
6. Christiansen S.C., Cannegieter S.C., Koster T. et al. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA. 2005; 293: 2352–61.
7. Arshad N., Bjøri E., Hindberg K. et al. Recurrence and mortality after first venous thromboembolism in a large population-based cohort. J Thromb Haemost. 2017; 15: 295–303.
8. Lijfering W.M., Middeldorp S., Veeger N.J. et al. Risk of recurrent venous thrombosis in homozygous carriers and double heterozygous carriers of FV Leiden and prothrombin G20210A. Circulation. 2010; 121 (15): 1706–12.
9. Miller S.A., Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids Res. 1988; 16 (3): 1215.
10. Iorio A., Kearon C., Filippucci E. et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med. 2010; 170 (19): 1710–6.
11. Ensor J., Riley R.D., Moore D. et al. Systematic review of prognostic models for recurrent venous thromboembolism (VTE) post-treatment of first unprovoked VTE. BMJ Open. 2016; 6: e011190. DOI: 10.1136/bmjopen-2016–011190.
12. Labropoulos N., Jen J., Jen H. et al. Recurrent deep vein thrombosis: long-term incidence and natural history. Ann Surg. 2010; 251 (4): 749–53.
13. Simioni P., Prandoni P., Lensing A.W. Risk for subsequent venous thromboembolic complications in carriers of the prothrombin or the factor V gene mutation with a first episode of deep-vein thrombosis. Blood. 2000; 96 (10): 3329.
14. Miles J.S., Miletich J.P., Goldhaber S.Z. et al. G20210A mutation in the prothrombin gene and the risk of recurrent venous thromboembolism. J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 215–8.
15. Jern C., Ladenvall P., Wall U., Jern S. Gene polymorphism of t-PA is associated with forearm vascular release rate of t-PA. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999; 19 (2): 454–9.
16. Bouman A.C., McPherson H., Cheung Y.W. et al. Clot structure and fibrinolytic potential in patients with post-thrombotic syndrome. Thromb Res. 2016; 137: 85–91.
17. Emeis J.J. The control of tPA and PAI-1 secretion from the vessel wall. Vascular Medicine Review. 1995; 6: 153–66. DOI: 10.1177/1358863x9500600208.
18. Ladenvall P., Johansson L., Jansson J.H. et al. Tissue-type plasminogen activator –7,351C/T enhancer polymorphism is associated with a first myocardial infarction. Thromb Haemost. 2002; 87 (1): 105–9.
19. Zhan M., Zhou Y., Han Z. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G gene polymorphism in patients with myocardial or cerebrovascular infarction in Tianjin, China. Chin Med J (Engl). 2003; 116: 1707–10.
Ключевые слова
тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, венозный тромбоэмболизм, наследственная тромбофилия, генотип, рецидив тромбоза, тканевой активатор плазминогена
Полный текст
