Эффективность и безопасность off-label применения эптакога альфа у педиатрических пациентов гематологического и онкологического профиля:

Дарья Викторовна Федорова; П. А. Жарков; А. В. Пшонкин; В. В. Щукин; И. Г. Хамин

doi:10.25555/THR.2018.4.0862

Дарья Викторовна Федорова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
П. А. Жарков ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
А. В. Пшонкин ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
В. В. Щукин ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
И. Г. Хамин ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия

DOI: https://doi.org/10.25555/THR.2018.4.0862

Ключевые слова: дети, геморрагический синдром, кровотечения, гемостатическая терапия, Эптаког альфа, тромбоэмболические осложнения

Аннотация

Введение. Эптаког альфа (ЭА) зарегистрирован для лечения кровотечений при ингибиторных формах гемофилии А и В, синдроме приобретенной гемофилии, врожденном дефиците VII фактора свертывания и тромбастении Гланцмана; однако на текущий момент off-label применение при других нозологиях составляет более 90% всех случаев использования препарата.

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности off-label применения ЭА для купирования массивных кровотечений у детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями.

Материалы и методы. В ретроспективный анализ было включено 92 случая применения ЭА у 65 пациентов в возрасте от 2 месяцев до 18 лет (в 11 случаях препарат вводили профилактически). Для оценки эффективности применения ЭА использовали ответ на терапию (полный/частичный/отсутствие ответа) и разницу в потребности в трансфузиях компонентов крови за 24 часа до и после введения ЭА. Все тромбоэмболические осложнения (ТЭО) в течение 7 суток от момента введения ЭА расценивали как связанные с применением препарата.

Результаты. Средняя разовая доза ЭА составила 75 [44; 98] мкг/кг, средняя курсовая доза — 81 [48; 111] мкг/кг. Из 81 случая применения ЭА с лечебной целью полный ответ (остановка кровотечения) был достигнут в 42 (52%), частичный — в 17 (21%), ответа не было — в 22 (27%) случаях. Не выявлено статистически значимой разницы в эффективности применения ЭА между группами пациентов с глубокой тромбоцитопенией (число тромбоцитов менее 20 × 109/л) и без таковой (р = 0,7365). Необходимость в заместительных гемотрансфузиях эритроцитной массы достоверно снижалась после применения ЭА (13,6 мл/кг vs. 0 мл/кг; p = 0,0011). ТЭО были зарегистрированы у 4 (6%) пациентов и включали тромбоз артерий почки, тромбоэмболию легочной артерии, ишемический инсульт, тромбоз подкожных вен нижней конечности. Дозы ЭА, введенные детям с ТЭО, не превышали таковые по сравнению с пациентами без зафиксированных осложнений.

Заключение. ЭА является относительно эффективным и безопасным препаратом для купирования профузных кровотечений, рефрактерных к стандартной терапии, у педиатрических пациентов онкологического и гематологического профиля; однако для расширения показаний к терапии ЭА необходимы крупные проспективные исследования.

Биографии авторов

Дарья Викторовна Федорова , ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия

Федорова Дарья Викторовна — врач-гематолог консультативного отделения ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» МЗ РФ. Адрес: ул. Саморы Машела, 1, Москва, Россия, 117997. E-mail: darya.v.fedorova@gmail.com.

П. А. Жарков , ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия

Жарков П. А. — к. м. н., врач-гематолог консультативного отделения ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» МЗРФ. Адрес: ул. Саморы Машела, 1, Мо- сква, Россия, 117997. E-mail: pzharkoff@gmail.com.

А. В. Пшонкин , ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия

Пшонкин А. В. — врач-гематолог, зав. стационаром краткосрочного лече- ния ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» МЗ РФ. Адрес: ул. Саморы Маше- ла, 1, Москва, Россия, 117997.

В. В. Щукин , ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия

Щукин В. В. — к. м. н., зав. отделением анестезиологии и реанимации с опе- рационным блоком ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» МЗ РФ. Адрес: ул. Саморы Машела, 1, Москва, Россия, 117997.

И. Г. Хамин , ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия

Хамин И. Г. — к. м. н., зав. отделением реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» МЗ РФ. Адрес: ул. Саморы Машела, 1, Москва, Россия, 117997.

Литература

1. Hedner U. Activated factor VII: my story. Haemophilia. 2012; 18: 147–51. DOI: 10.1111/j.1365–2516.2012.02753.x. PMID: 22335449.
2. Инструкция по медицинскому применению препарата. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx? RegNumber = N012454%2f01&MnnR = &lf = &TradeNmR = &OwnerName = &MnfOrg = &MnfOrgCountry = &isfs = 0&isND = –1®type = &pageSize = 10&order = RegDate&orderType = desc&page
Num = 1. [ Дата обращения: 14.07.2018].
3. Kristensen J., Killander A., Hippe E. et al. Clinical experience with
recombinant factor VIIa in patients with thrombocytopenia. Hae-
mostasis. 1996; 26 (Suppl 1): 159–64. PMID: 8904193.
4. Tengborn L., Petruson B. A patient with Glanzmann thrombasthenia and epistaxis successfully treated with recombinant factor VIIa. Thromb Haemost. 1996; 75 (6): 981–2. PMID: 8822604.
5. Peters M., Heijboer H. Treatment of a patient with Bernard-Soulier syndrome and recurrent nosebleeds with recombinant fac-
tor VIIa. Thromb Haemost. 1998; 80 (2): 352. PMID: 9716174.
6. Kenet G., Walden R., Eldad A., Martinowitz U. Treatment of traumatic bleeding with recombinant factor VIIa. Lancet. 1999; 354 (9193):
1879. DOI: 10.1016/S0140–6736(99)05155–7. PMID: 0584732.
7. Di Minno G., Zotz R.B., d’Oiron R. et al. Glanzmann Thrombasthenia Registry Investigators. The international, prospective Glanzmann Thrombasthenia Registry: treatment modalities and outcomes of non-surgical bleeding episodes in patients with Glanzmann thrombasthenia. Haematologica. 2015; 100 (8): 1031–7.
DOI: 10.3324/haematol. 2014.121475. PMID: 26001793.
8. Di Minno G., Zotz R.B., d’Oiron R. et al. Glanzmann Thrombasthenia Registry Investigators. The international, prospective Glanzmann Thrombasthenia Registry: treatment and outcomes in surgical intervention. Haematologica. 2015; 100 (8): 1038–44. DOI:
10.3324/haematol. 2014.121384. PMID: 26001792.
9. Almeida A.M., Khair K., Hann I., Liesner R. The use of recombinant factor VIIa in children with inherited platelet function disorders. Br J Haematol. 2003; 121 (3): 477–81. DOI: 10.1046/j.1365–
2141.2003.04286.x. PMID: 12716372.
10. Al Hammadi A.M., Sallah S. Efficacy and safety of recombinant fac-
tor VIIa in the treatment of bleeding episodes in patients with aplastic anemia. J Thromb Haemost. 2007; 5: 435. DOI: 10.1111/j.1538– 7836.2007.02353.x. PMID: 17269940.
11. Levi M., Bijsterveld N.R., Keller T.T. Recombinant factor VIIa as an antidote for anticoagulant treatment. Semin Hematol. 2004; 41: 65–9. DOI: 10.1053/j.seminhematol. 2003.11.013. PMID: 14872424.
12. Deveras R.A., Kessler C.M. Reversal of warfarin-induced excessive anticoagulation with recombinant human factor VIIa concentrate. Ann Intern Med. 2002; 137: 884–8. DOI: 10.7326/0003– 4819–137–11–200212030–00009. PMID: 12458988.
13. Firozvi K., Deveras R.A., Kessler C.M. Reversal of low-molecular-weight heparin-induced bleeding in patients with pre-existing hypercoagulable states with human recombinant activated factor VII concentrate. Am J Hematol. 2006; 81 (8): 582–9. DOI: 10.1002/ajh.20652. PMID: 16823826.
14. Oh J.J., Akers W.S., Lewis D. et al. Recombinant factor VIIa for refractory bleeding after cardiac surgery secondary to anticoagulation with the direct thrombin inhibitor lepirudin. Pharmacotherapy. 2006; 26 (4): 569–77. DOI: 10.1592/phco. 26.4.576. PMID: 16553518.
15. Boffard K.D., Riou B., Warren B. et al. Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trials. J Trauma. 2005; 59: 8–15. DOI: 10.1186/ cc5133. PMID: 17184516.
16. Omar H.R., Enten G., Karlnoski R. et al. Recombinant activated factor VII significantly reduces transfusion requirements in cardiothoracic surgery. Drugs R D. 2015; 15 (2): 187–94. DOI: 10.1007/ s40268–015–0093–9. PMID: 25862216.
17. Karimi A., Daigle S.S., Smith W.B. et al. Efficacy and safety of recombinant factor VII as rescue for severe perioperative bleeding in heart mate II recipients. J Card Surg. 2015; 30 (6): 500–5.
DOI: 10.1111/jocs.12555. PMID: 25939953.
18. Logan A.C., Yank V., Stafford R.S. Off-label use of recombinant
factor VIIa in U.S. hospitals: analysis of hospital records. Ann Intern Med. 2011; 154: 516–22. DOI: 10.7326/0003–4819–154– 8–201104190–00002. PMID: 21502649.
19. MacLaren R., Weber L.A., Brake H. et al. A multicenter assessment of recombinant factor VIIa off-label usage: clinical experiences and associated outcomes. Transfusion. 2005; 45: 1434– 42. DOI: 10.1111/j.1537–2995.2005.00548.x. PMID: 16131375.
20. Yilmaz D., Karapinar B., Balkan C. et al. Single-center experience: use of recombinant factor VIIa for acute life-threatening bleeding in children without congenital hemorrhagic disorder. Pediatr Hematol Oncol. 2008; 25 (4): 301–11. DOI: 10.1080/08880010802016904. PMID: 18484474.
21. Herbertson M., Kenet G. Applicability and safety of recombinant activated factor VII to control non-haemophilic haemorrhage: investigational experience in 265 children. Haemophilia. 2008; 14 (4): 753–62. DOI: 10.1111/j.1365–2516.2008.01746.x. PMID: 18445016.
22. Alten J.A., Benner K., Green K. et al. Pediatric off-label use of recombinant factor VIIa. Pediatrics. 2009; 123 (3): 1066–72. DOI: 10.1542/peds.2008–1685. PMID: 19255041.
23. Young G., Wicklund B., Neff P. et al. Off-label use of rFVIIa in children with excessive bleeding: a consecutive study of 153 off-label uses in 139 children. Pediatr Blood Cancer. 2009; 53 (2): 179–83. DOI: 10.1002/pbc. 22053. PMID: 19415741.
24. Witmer C.M., Huang Y.S., Lynch K. et al. Off-label recombinant factor VIIa use and thrombosis in children: a multi-center cohort study. J Pediatr. 2011; 158 (5): 820–5.e1. DOI: 10.1016/j. jpeds.2010.10.038. PMID: 21146180.
25. Bhat S., Yadav S.P., Anjan M. et al. Recombinant activated factor VII usage in life threatening hemorrhage: a pediatric experience. Indian J Pediatr. 2011; 78 (8): 961–8. DOI: 10.1007/s12098–011– 0364–6. PMID: 21328080.
26. Blatný J., Mathew P., Monagle P. et al. Safety and efficacy of recombinant activated factor VII in nonhemophilia children with severe or life-threatening bleeding: a report from the SeveNBleeP registry. Blood Coagul Fibrinolysis. 2014; 25 (4): 326–32. DOI: 10.1097/ MBC. 0000000000000036. PMID: 24389586.
27. McQuilten Z.K., Barnes C., Zatta A., Phillips L.E. Off-label use of recombinant factor VIIa in pediatric patients. Haemostasis Registry Steering Committee. Pediatrics. 2012; 129 (6): e1533–40. DOI: 10.1542/peds.2011–2561. PMID: 22641758.
28. Guzzetta N.A., Huch S., Fernandez J.D. et al. Use of recombinant factor VIIa for uncontrolled bleeding in neonates after cardiopulmonary bypass. Paediatr Anaesth. 2009; 19 (4): 364–70. DOI: 10.1111/j.1460–9592.2008.02905.x. PMID: 19143947.
29. Dang C.N., Katakam L.I., Smith P.B. et al. Recombinant activated factor VIIa treatment for refractory hemorrhage in infants. J Perinatol. 2011; 31 (3): 188–92. DOI: 10.1038/jp. 2010.85. PMID: 20671714.
30. Shapiro A.D., Neufeld E.J., Blanchette V. et al. Safety of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in patients with congenital haemophilia with inhibitors: overall rFVIIa exposure and intervals following high ( > 240 μg kg-1) rFVIIa doses across clinical trials and registries. Haemophilia. 2014; 20 (1): e23–31. DOI: 10.1111/ hae.12329. PMID: 24354484.
31. Young G., Escobar M.A., Pipe S.W., Cooper D.L. Safety and efficacy of recombinant activated coagulation factor VII in congenital hemophilia with inhibitors in the home treatment setting: A review of clinical studies and registries. Am J Hematol. 2017; 92 (9): 940–5. DOI: 10.1002/ajh.24811. PMID: 28589615.

Эффективность и безопасность off-label применения эптакога альфа у педиатрических пациентов гематологического и онкологического профиля

УДК 616-006+616.411:616-005.1-08

Аннотация

Биографии авторов

Литература

Ключевые слова