Патофизиологические особенности рак-ассоциированного тромбоза, определяющие возможности терапии прямыми оральными антикоагулянтами

УДК 616-006.04:616-005.6:615.035.1

Аннотация

Тромбоз является второй по значимости причиной смертности у онкологических больных. Однако молекулярные меха- низмы, повышающие предрасположенность онкологических больных к тромбоэмболическим событиям, изучены доста- точно плохо. На сегодняшний день рассматривают два основных пути, приводящих к развитию тромбоза. Прямая акти- вация гемокоагуляции и тромбоцитов осуществляется факторами, продуцируемыми или высвобождаемыми из раковых клеток (тканевой фактор, подопланин, тромбоцитарные агонисты, фосфатидилсерин, раковый прокоагулянт и ингибитор активации плазминогена-1). В механизме непрямой активации гемокоагуляции участвуют воспалительные цитокины из опухолевых клеток, активирующие тромбоциты, стимуляция нейтрофилов и высвобождение нейтрофильных внеклеточ- ных ловушек. В результате этого происходит выраженная активация тромбоцитов, отложение фибрина и захват эритро- цитов, усугубляющие образование сгустков. Наличие нескольких путей тромбообразования у онкологических пациентов снижает эффективность антитромботической терапии. Долгое время для снижения риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) стандартом де-факто были и пока еще остаются низкомолекулярные гепарины (НМГ). Однако появи- лось достаточно доказательств из различных рандомизированных клинических исследований в отношении использова- ния пероральных антикоагулянтов прямого действия (ПОАК) для лечения рак-ассоциированных тромбозов, в том числе с учетом удобства их применения. Рекомендации предлагают применение конкретных ПОАК (ривароксабан и эдоксабан) для онкологических больных с диагнозом ВТЭО, низким риском кровотечений и отсутствием медикаментозных взаимодей- ствий с текущей системной терапией. Наибольшее количество из имеющихся исследований проведено по препарату ри- вароксабан. Это позволяет составить соответствующий портрет пациента, необходимый для составления индивидуальной схемы лечения ВТЭО ривариксабаном и/или НМГ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Prandoni P., Falanga A., Piccioli A. Cancer and venous thrombo- embolism. Lancet Oncol. 2005;6(6):401–10.
2. Noble S., Pasi J. Epidemiology and pathophysiology of cancer- associated thrombosis. Br J Cancer. 2010;102(Suppl 1):S2–S9. DOI: 10.1038/sj.bjc. 6605599.
3. Timp J.F., Braekkan S.K., Versteeg H.H., Cannegieter S.C. Ep- idemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood. 2013;122(10):1712–23.
4. Levi M. Cancer-related coagulopathies. Thromb Res. 2014;133 (Suppl 2):S70–S75.
5. Eichinger S. Cancer associated thrombosis: Risk factors and out- comes. Thromb Res. 2016;140(Suppl 1):S12–S17.
6. Давыдкин И.Л., Козлова Н.С., Золотовская И.А., Ройтман Е.В. Артериальная гипертензия у больных истинной полиците- мией: особенности нарушения процессов микроциркуляции. Артериальная гипертензия. 2016;22(6):610–9.
7. Ройтман Е.В., Печенников В.М. К вопросу о патогенезе катетер-ассоциированных тромбозов. Тромбоз, гемостаз и ре- ология. 2018;(4):75–82.
8. Falanga A., Marchetti M., Russo L. The mechanisms of cancer- associated thrombosis. Thromb Res. 2015;135(Suppl 1):S8–S11.

9. Основы клинической гемостазиологии и гемореологии: мо- нография. Под ред. И.Л. Давыдкина, А.П. Момота, Н.И. Зо- зули, Е.В. Ройтмана. Самара: ООО ИПК «Самарская Губер- ния», 2017. 484 с.

10. Abdol Razak N.B., Jones G., Bhandari M. et al. Cancer-associated thrombosis: an overview of mechanisms, risk factors, and treat- ment. Cancers. 2018;10(10):pii E380. DOI: 10.3390/can- cers10100380.

11. Khorana A.A., Noble S., Lee A.Y.Y. et al. Role of direct oral anti- coagulants in the treatment of cancer-associated venous throm- boembolism: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Hae- most. 2018;16(9):1891–94.

12. Agnelli G., Verso M. Management of venous thromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost. 2011;9(Suppl 1):316– 24. DOI: 10.1111/j.1538–7836.2011.04346.x.

13. Blom J.W., Doggen C.M., Osanto S., Rosendaal F.R. Malignan- cies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombo- sis. JAMA. 2005;293(6):715–22.

14. Sud R., Khorana A.A. Cancer-associated thrombosis: Risk fac- tors, candidate biomarkers and a risk model. Thromb Res. 2009;123(Suppl 4):S18–S21.

15. Kwaan H.C. Coagulation in cancer. Eds. Н.С. Kwaan, D. Green. Springer: Boston, MA, USA, 2009. 339 p.

16. Rigdon E.E. Trousseau’s syndrome and acute arterial thrombosis. Cardiovasc Surg. 2000;8(3):214–8.

17. Navi B.B., Reiner A.S., Kamel H. et al. Risk of arterial thromboem- bolism in patients with cancer. J Am Coll Cardiol. 2017;70(8):926– 38.

18. Fundamentals of clinical hemostasiology and hemorheology: monograph. Eds. I.L. Davydkin, A.P. Momot, N.I. Zozulya, E.V. Roitman. [Osnovy klinicheskoj gemostaziologii i gemoreolo- gii: monografiya. Pod red. I.L. Davydkina, A.P. Momota, N.I. Zo- zuli, E.V. Rojtmana]. Samara: OOO IPK «Samarskaya Guberniya», 2017. 484 s (in Russ.).
19. Abdol Razak N.B., Jones G., Bhandari M. et al. Cancer-associated thrombosis: an overview of mechanisms, risk factors, and treat- ment. Cancers. 2018;10(10):pii E380. DOI: 10.3390/can- cers10100380.
20. Khorana A.A., Noble S., Lee A.Y.Y. et al. Role of direct oral anti- coagulants in the treatment of cancer-associated venous throm- boembolism: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Hae- most. 2018;16(9):1891–94.
21. Agnelli G., Verso M. Management of venous thromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost. 2011;9(Suppl 1):316– 24. DOI: 10.1111/j.1538–7836.2011.04346.x.
22. Blom J.W., Doggen C.M., Osanto S., Rosendaal F.R. Malignan- cies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombo- sis. JAMA. 2005;293(6):715–22.
23. Sud R., Khorana A.A. Cancer-associated thrombosis: Risk fac- tors, candidate biomarkers and a risk model. Thromb Res. 2009;123(Suppl 4):S18–S21.
24. Kwaan H.C. Coagulation in cancer. Eds. Н.С. Kwaan, D. Green. Springer: Boston, MA, USA, 2009. 339 p.
25. Rigdon E.E. Trousseau’s syndrome and acute arterial thrombosis. Cardiovasc Surg. 2000;8(3):214–8.
26. Navi B.B., Reiner A.S., Kamel H. et al. Risk of arterial thromboem- bolism in patients with cancer. J Am Coll Cardiol. 2017;70(8):926–

27. Rumbaut R.E., Thiagarajan P. Platelet-vessel wall interactions in 38. hemostasis and thrombosis. Morgan & Claypool Life Sciences: San Rafael, CA, USA, 2010. 67 p. Available at: http://newisbn.ru/ Platelet-vessel-wall-interactions-in-hemostasis-and-thrombosis/9/ gdahiac.

28. Tuzovic M., Herrmann J., Iliescu C. et al. Arterial thrombo- sis in patients with cancer. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2018;20(5):40. DOI: 10.1007/s11936–018–0635-x.

29. Mi Y., Yan S., Lu Y. et al. Venous thromboembolism has the same risk factors as atherosclerosis: a PRISMA-compliant systemic re- view and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2016;95(32):e4495. DOI: 10.1097/MD.0000000000004495.

30. Levi M. Management of cancer-associated disseminated intra- vascular coagulation. Thromb Res. 2016;140(Suppl 1):S66–S70.

31. Kwaan H.C., Gordon L.I. Thrombotic microangiopathy in the cancer patient. Acta Haematol. 2001;(1–2)106:52–6.

32. Levi M. Disseminated intravascular coagulation in cancer: an up- date. Semin Thromb Hemost. 2019; Apr 30. DOI: 10.1055/s-0039– 1687890. [Epub ahead of print].

33. Sallah S., Wan J.Y., Nguyen N.P. et al. Disseminated intravascular coagulation in solid tumors: Clinical and pathologic study. Thromb Haemost. 2001;86(3):828–33.

34. Barbui T., Falanga A. Disseminated intravascular coagulation in acute leukemia. Semin Thromb Hemost. 2001;27(6):593–604.

35. Lee K., Hwang I.G., Jang J. et al. Treatment outcomes of chemotheraphy for advanced gastric cancer with disseminated intravascular coagulation. J Clin Oncol. 2011;29:e14532.

36. Thachil J., Falanga A., Levi M. et al. Management of cancer- associated disseminated intravascular coagulation: Guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015;13(4):671–5.

37. Wada H., Matsumoto T., Suzuki K. et al. Differences and similar- ities between disseminated intravascular coagulation and throm- botic microangiopathy. Thromb J. 2018;16:14. DOI: 10.1186/s12959–018–0168–2.

38. Iosif E., Rees C., Beeslaar S. et al. Gastrointestinal bleeding as initial presentation of extramedullary plasma cell neoplasms: A case report and review of the literature. World J Gastrointest En- dosc. 2019;11(4):308–21. DOI: 10.4253/wjge.v11.i4.308.

39. Ройтман Е.В. Профилактика венозных тромбоэмболиче- ских осложнений при лимфопролиферативных заболева

40. ниях. В кн.: Российские клинические рекомендации по диа- гностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. проф. И.В. Поддубной, проф. В.Г. Савченко. М.: ООО «Буки Веди», 2016. 261–70.

41. Georgantopoulos P., Yang H., Norris L.B., Bennett C.L. Major hemorrhage in chronic lymphocytic leukemia patients in the US Veterans Health Administration system in the pre-ibrutinib era: In- cidence and risk factors. Cancer Med. 2019; Apr 14. DOI: 10.1002/ cam4.2134. [Epub ahead of print].

42. Karthigeyan M., Singhal P., Salunke P., Vasishta R.K. Adult pilo- myxoid astrocytoma with hemorrhage in an atypical location. Asian J Neurosurg. 2019;14(1):300–3. DOI: 10.4103/ajns.AJNS_164_18.

43. Floortje van Oosten A., Smits F.J., van den Heuvel D.A.F. et al. Diagnosis and management of postpancreatectomy hemorrhage: a systematic review and meta-analysis. HPB (Oxford). 2019; Apr 5: pii: S1365–182X(19)30096–6. DOI: 10.1016/j.hpb.2019.02.011. [Epub ahead of print].

44. Peyron P.A., Pollanen M.S. Fatal acute retropharyngeal hemorrhage in neurofibromatosis type 1. Forensic Sci Med Pathol. 2017;13(4):436–40. DOI: 10.1007/s12024–017–9928–8.

45. Kwaan H.C., Lindholm P.F. Fibrin and fibrinolysis in cancer. Se- min Thromb Hemost. 2019; Apr 30. DOI: 10.1055/s-0039–1688495. [Epub ahead of print].

46. Stransky L., Cotter K., Forgac M. The function of V-ATPases in cancer. Physiol Rev. 2016;96(3):1071–91. DOI: 10.1152/phys- rev.00035.2015.

47. O’Sullivan D. Late effects of chemotherapeutic agents on renal function in childhood cancer survivors: a review of the literature. Ir J Med Sci. 2017;186(1):49–55. DOI: 10.1007/s11845–016–1473-z.

48. Chen J., Liu H., Li L., Liu Z. Clinical features and treatment out- come of elderly multiple myeloma patients with impaired renal function. J Clin Lab Anal. 2019; Apr 19: e22888. DOI: 10.1002/ jcla.22888.

49. Ройтман Е.В. Основы профилактики венозных тромбоэм- болических осложнений в онкологии. Учебное пособие. М.: РНИМУ, 2016. 86 с.

50. Lee A.Y.Y., Peterson E.A. Treatment of cancer-associated throm- bosis. Blood. 2013;122(14):2310–7.

51. Wang T.F., Li A., Garcia D. Managing thrombosis in cancer pa- tients. Res Pract Thromb Haemost. 2018;2(3):429–38.

52. Lee A.Y.Y., Levine M.N., Baker R.I. et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent ve- nous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003;349(2):146–53.

53. Lyman G.H., Bohlke K., Falanga A. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American So- ciety of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J On- col Pract. 2015;11(3):e442–4. DOI: 10.1200/JOP. 2015.004473.

54. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J. et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016;149(2):315–52.

55. Streiff M.B., Holmstrom B., Angelini D. et al. NCCN Guidelines® insights: cancer-associated venous thromboembolic disease, ver- sion 2.2018. Natl Compr Canc Netw. 2018;16(11):1289–303. DOI: 10.6004/jnccn.2018.0084.

56. Seo S.R., Ryu M.-H., Kang Y.-K. et al. Oral rivaroxaban versus subcutaneous low molecular weight heparin treatment for venous thromboembolism in patients with upper gastrointestinal, hepatobiliary and pancreatic cancer. Ann Oncol. 2016;27(Suppl 6):v207– v242. DOI: 10.1093/annonc/mdw371.87.

57. Theberge I., Bowdridge J., Forgie M.A. et al. Rivaroxaban shows promise as effective therapy for cancer patients with venous throm- boembolic disease. Thromb Res. 2017;152:4–6. DOI: 10.1016/j. thromres.2017.02.003.

58. Ross J.A., Miller M.M., Rojas Hernandez C.M. Comparative effectiveness and safety of direct oral anticoagulants (DOACs) versus

59. conventional anticoagulation for the treatment of cancer-related venous thromboembolism: a retrospective analysis. Thromb Res. 2017;150:86–9. DOI: 10.1016/j.thromres.2016.12.016.

60. Mantha S., Laube E., Miao Y. et al. Safe and effective use of rivaroxaban for treatment of cancer-associated venous thromboembolic disease: a prospective cohort study. J Thromb Thrombolysis. 2017;43(2):166–71. DOI: 10.1007/s11239–016–1429–1.

61. Streiff M.B., Milentijevic D., McCrae K. et al. Effectiveness and safety of anticoagulants for the treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Am J Hematol. 2018;93(5):664–71. DOI: 10.1002/ajh.25059.

62. Raskob G.E., van Es N., Verhamme P. et al. Hokusai VTE Cancer Investigators. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med. 2018;378(7):615–24. DOI: 10.1056/NEJMoa1711948.

63. Young A., Marshall A., Thirlwall J. et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol. 2018;36(20):2017–23. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.8034.

64. Li A., Garcia D.A., Lyman G.H., Carrier M. Direct oral anticoagulant (DOAC) versus low-molecular-weight heparin (LMWH) for treatment of cancer-associated thrombosis (CAT): a systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2019;173:158–63. DOI: 10.1016/j.thromres.2018.02.144.

65. Фокин А.А., Багаев К.В. Венозные тромбоэмболические ос- ложнения у онкологических больных — современные воз- можности эффективной и безопасной антикоагулянтной те- рапии. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019;25(1):19–23.

66. Тромбоз и гемостаз. Шкалы и алгоритмы: пособие. Под ред. Е.В. Ройтмана и Н.Ю. Левшина. Paris, France: Diagnostica Stago, 2016. 62 с.

67. Lutz J., Jurk K., Schinzel H. Direct oral anticoagulants in patients with chronic kidney disease: patient selection and special considerations. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2017;10:135–43. DOI: 10.2147/IJNRD.S105771.

68. Martin K., Beyer-Westendorf J., Davidson B.L. et al. Use of the direct oral anticoagulants in obese patients: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016;14(6):1308–13. DOI: 10.1111/jth.13323.

69. Ihaddadene R., Carrier M. The use of anticoagulants for the treatment and prevention of venous thromboembolism in obese patients: implications for safety. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(1):65– 74. DOI: 10.1517/14740338.2016.1120718.

70. Ribic C., Crowther M. Thrombosis and anticoagulation in the setting of renal or liver disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):188–95.