Антиангиогенные эффекты препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с истинной полицитемией

УДК 616.8-005

Аннотация

Введение. Истинная полицитемия (ИП) — патология крови, относящаяся к группе Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Высокая частота тромбозов при ИП обусловливает необходимость адекватной антитромботической терапии. Препараты ацетилсалициловой кислоты (АСК) оказывают неоднозначное действие на процессы агрегации и тромбообразования.

Цель исследования: изучить влияние препаратов АСК на параметры гемостаза и ангиогенеза у пациентов с ИП.

Материалы и методы. Обследовано 54 пациента с установленным диагнозом ИП: 33 пациента принимали препараты АСК в дозе 75–150 мг/сут, 21 больной не получал препараты АСК. Исследовали показатели агрегации тромбоцитов под воздействием различных индукторов, параметры свертывающей и противосвертывающей систем крови, фибринолиза и биомаркеры ангиогенеза: сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF-A), основной фактор роста фибробластов (bFGF), 20-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (20-HETE), 15-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (15-HETE), тканевой активатор плазминогена, ингибитор активатора плазминогена-1, тканевой фактор, растворимый тромбомодулин (р-ТМ) в сыворотке/плазме крови, а также фактор Виллебранда и металлопротеиназу ADAMTS-13.

Результаты. Среди исследованных показателей крови значимая связь c приемом препаратов АСК выявлена в отношении VEGF-A (р = 0,031), bFGF (р = 0,032), 20-HETE (р = 0,024), 15-HETE (р = 0,041) и р-ТМ (р = 0,032). Несмотря на изменение содержа- ния фактора Виллебранда и ADAMTS-13 у пациентов, принимавших АСК, значимой связи этих показателей с приемом АСК установлено не было.

Заключение. Положительное влияние препаратов АСК на ангиогенез у пациентов с ИП выражается в снижении уровней VEGF-A, bFGF, рТМ, 20-HETE и 15-HETE, которое реализуется через ингибирование опухолевой циклооксигеназы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Barbui T., Thiele J., Gisslinger H. et al. The 2016 revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms: clinical and molecular advances. Blood Reviews. 2016;30(6):453–9. DOI: 10.1016/j. blre.2016.06.001.

2. Танашян М.М., Кузнецова П.И., Лагода О.В. и др. Миелопро- лиферативные заболевания и ишемический инсульт. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014;8(2):41–5.

3. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофи- броз) (редакция 2016 г.) Гематология и трансфузиология. 2017;62(S1):25–60.

4. Bjørn M.E., de Stricker K., Kjær L. et al. Rapid clearance of JAK2 V617F allele burden in patient with advanced polycythemia vera (PV) during combination therapy with ruxolitinib and peg interferon alpha-2a. Blood. 2013;122(21):5241.

5. Танашян М.М., Хамидова З.М., Ионова В.Г. и др. Способ выявления резистентности к антиагрегантным препаратам у больных с прогрессирующим церебральным атеросклеро- зом. Патент РФ на изобретение No2012106483/15 (009859). 10.04.2013. Бюл. No10. 2 с. Режим доступа: http://www.freepa- tent.ru/images/patents/469/2478965/patent-2478965.pdf.

6. Gebremedhin D., Lange A.R., Lowry T.F. et al. Production of 20- HETE and its role in autoregulation of cerebral blood flow. Circ Res. 2000;87(1):60–5.

7. Williams J.M., Murphy S., Burke M. et al. 20-hydroxyeicosatetraeonic acid: a new target for the treatment of hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2010;56(4):336–44.

8. Singh N.K., Kundumani-Sridharan V., Rao G.N. 12/15-Lipoxygenase gene knockout severely impairs ischemia-induced angiogenesis due to lack of Rac1 farnesylation. Blood. 2011;118(20):5701– 12. DOI: 10.1182/blood-2011–04–347468.

9. Chen L., Zhu Y.M., Li Y.N. et al. The 15-LO-1/15-HETE system promotes angiogenesis by upregulating VEGF in ischemic brains. Neurol Res. 2017;39(9):795–802. DOI: 10.1080/01616412.2017.1321710.

10. Cheranov S.Y., Karpurapu M., Wang D. et al. An essential role for SRC-activated STAT-3 in 14, 15-EET-induced VEGF expression and angiogenesis. Blood. 2008;111(12):5581–91. DOI: 10.1182/ blood-2007–11–126680.

11. Zhao T., Wang D., Cheranov S.Y. et al. A novel role for activating transcription factor-2 in 15(S)-hydroxyeicosatetraenoic acid-induced angiogenesis. J Lipid Res. 2009;50(3):521–33. DOI: 10.1194/ jlr.M800388-JLR200.

12. Ma C., Li Y., Ma J. et al. Key role of 15-lipoxygenase/15-hydroxye- icosatetraenoic acid in pulmonary vascular remodeling and vascu- lar angiogenesis associated with hypoxic pulmonary hypertension. Hypertension. 2011;58(4):679–88. DOI: 10.1161/HYPERTEN- SIONAHA.111.171561.

13. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С., Ших- бабаева Д.И. Современные представления о диагностике и лечении истинной полицитемии. Вестник гематологии. 2015;11(1):4–47.

1. Bjørn M.E., de Stricker K., Kjær L. et al. Combination therapy

   with interferon and JAK1–2 inhibitor is feasible: Proof of concept with rapid reduction in JAK2V617F-allele burden in polycythemia vera. Leuk Res Rep. 2014;3(2):73–5.

2. Soslow R.A., Dannenberg A.J., Rush D. et al. COX-2 is expressed in human pulmonary, colonic, and mammary tumors. Cancer. 2000;89:2637–45.

3. Howe L.R., Subbaramaiah K., Brown A.M.C., Dannen- berg A.J. Cyclooxygenase-2: a target for the prevention and treatment of breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2001;8:97–114.

4. Tsujii M., DuBois R.N. Alterations in cellular adhesion and apoptosis in epithelial cells overexpressing prostaglandin endoperoxide synthase 2. Cell. 1995;83(3):493–501.

5. Weiss R., Lifshitz V., Frenkel D. TGF-β1 affects endothelial cell interaction with macrophages and T cells leading to the development of cerebrovascular amyloidosis. Brain, Behavior, and Immunity. 2011;25(5):1017–24. DOI: 10.1016/j.bbi.2010.11.012.

6. Leech S., Kirk J., Plumb J., McQuaid S. Persistent endothelial abnormalities and blood-brain barrier leak in primary and secondary progressive multiple sclerosis. Neuropathol Appl Neuro- biol. 2007;33(1):86–98. DOI: 10.1111/j.1365–2990.2006.00781.x.

7. Lu L., Wang M., Wei X., Li W. 20-HETE inhibition by HET0016 decreases the blood-brain barrier permeability and brain edema after traumatic brain injury. Front Aging Neurosci. 2018;10:1–10. DOI: 10.3389/fnagi.2018.00207.