Атипичный гемолитико-уремический синдром: современные представления о патогенезе, клинике, подходах к диагностике и лечению

УДК 616-005.6:616.151.294+616.61-008.64

Аннотация

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) — ультраредкое (орфанное) заболевание прогрессирующего те- чения, представляющее собой системную тромботическую микроангиопатию (ТМА) вследствие хронической неконтро- лируемой активации альтернативного пути комплемента. В настоящее время установлено, что генетические аномалии комплемента, которые раньше рассматривали как основную причину заболевания, являются лишь фактором, предрас- полагающим к возникновению ТМА. Классическую триаду клинических проявлений аГУС составляют тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия и острое повреждение почек. У большинства пациентов независимо от возраста отмечается артериальная гипертензия, основными причинами которой являются гиперренинемия вслед- ствие ишемии ткани почек, обусловленной ТМА, и перегрузка объемом при наличии олиго/анурии. Атипичный ГУС пред- ставляет собой системную ТМА, при которой могут поражаться не только почки, но и другие жизненно важные органы — головной мозг, сердце, легкие, пищеварительный тракт, глаза и др. Диагноз аГУС — это диагноз исключения. Он уста- навливается на основании характерной клинической картины после исключения других форм ТМА, как первичных, так и вторичных. Для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) всем больным с ТМА необходимо определение активности ADAMTS-13: снижение ее до 10% и менее является диагностическим маркером ТТП. У пациен- тов с аГУС и другими ТМА активность ADAMTS-13 может быть снижена, однако всегда превышает 10%. Инновационным подходом к лечению аГУС, используемым в клинической практике в течение последнего десятилетия, стало примене- ние экулизумаба — препарата группы комплемент-ингибирующих антител, который является препаратом патогенети- ческой терапии аГУС. Экулизумаб является средством «первой линии» для лечения детей с установленным диагнозом аГУС, при семейном характере заболевания, наличии экстраренальных проявлений. Совершенствование методов диа- гностики и внедрение новых подходов к лечению позволяет быстрее заподозрить и купировать проявления аГУС, до- биться стойкой ремиссии и улучшить прогноз.

ЛИТЕРАТУРА

1. NorisM., RemuzziG. Atypical hemolytic-uremic syndrome.NEngl J Med. 2009;361(17):1676–87. DOI: 10.1056/NEJMra0902814. 2. Campistol J.M., Arias M., Ariceta G. et al. An update for atypical

haemolytic uremic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia. 2015;35(5):421–47. DOI: 10.1016/j.ne- fro.2015.07.005.

3. Sullivan M., Erlic Z., Hoffman M.M. et al. Epidemiological approach to identifying genetic predisposition for atypical hemolytic-uremic syndrome. Ann Hum Genet. 2010;74(1):17–26. DOI: 10.1111/j.1469–1809.2009.00554.x.

4. Le Clech A., Simon-Tillaux N., Provot F. et al. Atypical and secondary hemolytic uremic syndromes have a distinct presentation and no common genetic risk factors. Kidney Int. 2019;95(6):1443– 52. DOI: 10.1016/j.kint.2019.01.023.

5. Besbas N., Karpman D., Landau D. et al.; Europian Paediatric Research Group for HUS. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura, and related disorders. Kidney Int. 2006;70(3):423–31. DOI: 10.1038/sj.ki.5001581.

6. Greenbaum L.A. Atypical hemolytic uremic syndrome. Adv Pedi- atr. 2014;61(1):335–56. DOI: 10.1016/j.yapd.2014.04.001.

7. Fremeaux-Bacchi V., Fakhouri F., Garnier A. et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(4):554–62. DOI: 10.2215/CJN.04760512.

8. Cataland S.R., Wu H.M. Diagnosis and management of complement mediated thrombotic microangiopathies. Blood Rev. 2014;28(2):67–74. DOI: 10.1016/j.blre.2014.01.003.

9. Hofer J., Rosales A., Fischer C., Giner T. Extra-renal manifestations of complement-mediated thrombotic microangiopathies. Front Pediatr. 2014;2:97. DOI: 10.3389/fped.2014.00097.

10. Swisher K.K., Doan J.T., Vesely S.K. et al. Pancreatitis preceding acute episodes of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: report of five patients with a systematic review of published reports. Haematologica. 2007;92(5):936–43. DOI: 10.3324/haematol.10963.

11. Noris M., Remuzzi G. Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nat Rev Nephrol. 2014;10(3):174– 80. DOI: 10.1038/nrneph.2013.280.

12. Sallee M., Daniel L., Piercecchi M. et al. Myocardial infarction is a complication of factor H associated atypical HUS. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(6):2028–32. DOI: 10.1093/ndt/gfq160.

13. Azoulay E., Knoebl P., Garnacho-Montero J. et al. Expert state- ments on the standard of care in critically ill adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Chest. 2017;152(2):424–34. DOI: 10.1016/j.chest.2017.03.055.

14. Cataland S.R, Wu H.M. Atypical hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: clinically differ- entiating the thrombotic microangiopathies. Eur J Intern Med. 2013;24(6):486–91. DOI: 10.1016/j.ejim.2013.05.007.

15. Scully M., Hunt B.J., Benjamin S. et al. Guidelines on the diag- nosis and management of thrombotic thrombocytopenic pur- pura and other thrombotic microangiopatheis. Br J Haematol. 2012;158(3):323–35. DOI: 10.1111/j.1365–2141.2012.09167.x.

16. Fakhouri F., Zuber J., Frémeaux-Bacchi V., Loirat C. Haemo- lytic uraemic syndrome. Lancet. 2017;390(10095):681–96. DOI: 10.1016/S0140–6736(17)30062–4.

17. Fakhouri F., Roumenina.L, Provot F. et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J Am Soc Nephrol. 2010;21(5):859–67. DOI: 10.1681/ASN.2009070706.

18. Кузник Б.И., Стуров В.Г., Левшин Н.Ю. и др. Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей и под- ростков. Патогенез, клиника, диагностика, терапия и про- филактика. Новосибирск: Наука, 2018. 524 с.

1. Laurence J. Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): treating the patient. Clin Adv Hematol Oncol. 2013;11(10), Suppl 15:4–15.

2. Legendre C.M., Licht C., Muus P. et al. Terminal complement in- hibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl

   J Med. 2013;368(23):2169–81. DOI: 10.1056/NEJMoa1208981.

3. Zuber J., Fakhouri F., Roumenina L.T. et al. Use of eculizumab for atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol. 2012;8(11):643–57. DOI: 10.1038/nrneph.2012.214.

4. Gruppo R.A., Rother R.P. Eculizumab for congenital atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2010;362:1746–8. DOI: 10.1056/NEJMc0809959.

5. Fakhouri F., Delmas Y., Provot F. et al. Insights from the use in

   clinical practice of eculizumab in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome affecting the native kidneys: an analysis of 19 cases. Am J Kidney Dis. 2014;63(1):40–8. DOI: 10.1053/j. ajkd.2013.07.11.

6. Иванов Р., Секарёва Г., Кравцова О. и др. Правила проведения исследований биоаналоговых лекарственных средств (биоана- логов). Фармакокинетика и фармакодинамика. 2014;(1):21–36.

7. Zuber J., Le Quintrec M., Sberro-Soussan R. et al. New insight into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. Nat Rev Nephrol. 2011;7(1):23–35. DOI: 10.1038/nrneph.2010.155.

8. Okumi M., Tanabe K. Prevention and treatment of atypical hemolytic uremic syndrome after kidney transplantation. Nephrology (Carlton). 2016;21(Suppl 1):9–13. DOI: 10.1111/nep.12776.