Ингаляции гепарина у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (обзор литературы)

УДК 578.834.1:612.115.35

  • Надежда Александровна Воробьева ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, Архангельск 163000, Троицкий проспект, 51;Северный филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, Архангельск 163000, Троицкий проспект, 51; https://orcid.org/0000-0001-6613-2485
  • Е.В. Ройтман ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117997 Москва, ул. Островитянова, 1; ФГБНУ «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80 https://orcid.org/0000-0002-3015-9317
  • Е.Ю. Мельничук ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, Архангельск 163000, Троицкий проспект, 51; https://orcid.org/0000-0002-7000-5451
Ключевые слова: гепарин, ингаляция, небулайзер, COVID-19

Аннотация

Гепарин используется в клинической практике преимущественно как антикоагулянт. Однако спектр его эффектов значи- тельно шире: противовоспалительный, антипролиферативный, гиполипидемический (как прямой, так и посредством по- вышения активности липопротеинлипазы), антикоагулянтный, противоотечный и др. Именно на противовоспалительное действие гепарина сделан акцент при терапии COVID-19. Одним из патогенетически обоснованных методов профилакти- ки и терапии микрососудистого тромбоза в тканях легких может быть использование ингаляций нефракционированного гепарина, что позволяет реализовать как местное, так и системное действие этого препарата. Терапия ингаляциями гепарина не будет значительно увеличивать риск контаминации вирусом SARS-CoV-2 медицинского персонала при неукосни- тельном соблюдении стандартов и рекомендуемых мер индивидуальной защиты.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Qin C., Zhou L., Hu Z. et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020 Mar 12; ciaa248. DOI: 10.1093/cid/ciaa248. [Online ahead of print].

  2. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients in- fected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

  3. Deng Y., Liu W., Liu K. et al. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wu- han, China: a retrospective study. Chin Med J (Engl). 2020 Mar 20. DOI: 10.1097/CM9.0000000000000824. [Online ahead of print].

  4. Tang N., Bai H., Chen X. et al. Anticoagulant treatment is associ- ated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1094– 9. DOI: 10.1111/jth.14817.

  5. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coro- navirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(4):844–7. DOI: 10.1111/jth.14768.

  6. Wang D., Hu B., Hu C. et al. Clinical characteristics of 138 hospi- talized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumo- nia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061–9. DOI: 10.1001/ jama.2020.1585. [Online ahead of print].

  7. Castro C.Y. ARDS and diffuse alveolar damage: a pathologist’s perspective. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2006;18(1):13–9. DOI: 10.1053/j.semtcvs.2006.02.001.

  8. Idell S. Coagulation, fibrinolysis, and fibrin deposition in acute lung injury. Crit Care Med. 2003;31(4 Suppl):S213–20. DOI: 10.1097/01.CCM.0000057846.21303.AB.

  9. Burns A.R., Smith C.W., Walker D.C. Unique structural features that influence neutrophil emigration into the lung. Physiol Rev. 2003;83(2):309–36. DOI: 10.1152/physrev.00023.2002.

  10. Blaisdell F.W. Pathophysiology of the respiratory distress syndrome. Arch Surg. 1974;108(1):44–9. DOI: 10.1001/arch- surg.1974.01350250036009.

  11. Tomashefski J.F., Davies P., Boggis C. et al. The pulmonary vas- cular lesions of the adult respiratory distress syndrome. Am J Pathol. 1983;112(1):112–26.

  12. DixonB.Theroleofmicrovascularthrombosisinsepsis.AnaesthIn- tensive Care. 2004;32(5):619–29. DOI: 10.1177/0310057X0403200502.

  13. Thachil J. The versatile heparin in COVID-19. J Thromb Haemost.

    2020;18(5):1020–2. DOI: 10.1111/jth.14821.

  14. Greene R., Zapol W.M., Snider M.T. et al. Early bedside detec-

    tion of pulmonary vascular occlusion during acute respiratory failure. Am Rev Respir Dis. 1981;124(5):593–601. DOI: 10.1164/ arrd.1981.124.5.593.

15. Markart P., Nass R., Ruppert C. et al. Safety and tolerability of inhaled heparin in idiopathic pulmonary fibrosis. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2010;23(3):161–72. DOI: 10.1089/jamp. 2009.0780.

16. Dixon B., Schultz M.J., Hofstra J.J. et al. Nebulized heparin reduces levels of pulmonary coagulation activation in acute lung injury. Crit Care. 2010;14(5):445. DOI: 10.1186/cc9269.

17. Dixon B., Santamaria J.D., Campbell D.J. A phase 1 trial of neb- ulised heparin in acute lung injury. Crit Care. 2008;12(3):R64. DOI: 10.1186/cc6894.

18. Zhang H., Zhou P., Wei Y. et al. Histopathologic changes and SARS- CoV-2 immunostaining in the lung of a patient with COVID-19. Ann Intern Med. 2020;172(9):629–32. DOI: 10.7326/M20–0533.

19. Tian S., Hu W., Niu L. et al. Pulmonary pathology of early-phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two pPatients with lung cancer. J Thorac Oncol. 2020;15(5):700–4. DOI: 10.1016/j. jtho. 2020.02.010.

20. Lu R., Zhao X., Li J. et al. Genomic characterisation and epidemiol- ogy of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020;395(10224):565–74. DOI: 10.1016/ S0140–6736(20)30251–8.

21. Diagnosis and treatment protocol for novel coronavirus pneumo- nia (trial version 7). Chin Med J. 2020;133(9):1087–95. DOI: 10.1097/ CM9.0000000000000819.

22. Yao X.H., Li T.Y., He Z.C. et al. A pathological report of three COVID-19 cases by minimal invasive autopsies. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2020;49(5):411–7. [In Chinese]. DOI: 10.3760/ cma.j.cn112151-20200312-00193.

23. Zhang T., Sun L.X., Feng R.E. Comparison of clinical and path- ological features between severe acute respiratory syndrome and coronavirus disease 2019. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020;43(0):E040. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200311-00312. [Online ahead of print].

24. Dolhnikoff M., Duarte-Neto A.N., de Almeida Monteiro R.A. et al. Pathological evidence of pulmonary thrombotic phenomena in severe COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 Apr 15. DOI: 10.1111/ jth.14844. [Online ahead of print].

25. Ciceri F., Beretta L., ScandroglioA.M. et al. Microvascular CO- VID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Crit Care Resusc. 2020 Apr 15. [Online ahead of print].

26. Juschten J., Tuinman P.R., Juffermans N.P. et al. Nebulized anti- coagulants in lung injury in critically ill patients — an updated systematic review of preclinical and clinical studies. Ann Transl Med. 2017;5(22):1–12. DOI: 10.21037/atm.2017.08.23.

27. Kashefi N., Nathan J., Dissanaike S. Does a nebulized heparin/N- acetylcysteine protocol improve outcomes in adult smoke inhalation? Plast Reconstr Surg Glob Open. 2014;2(6):e165. DOI: 10.1097/GOX.0000000000000121.

  1. McIntire A., Harris S., Whitten J. et al. Outcomes following the use of nebulized heparin for inhalation injury (HIHI Study). J Burn Care Res. 2017;38(1):45–52. DOI: 10.1097/BCR.0000000000000439.

  2. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфек- ции (COVID-19). Версия 6 (28.04.2020). Министерство здра- воохранения Российской Федерации, 2020. 165 с. Режим до- ступа: https://static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/116/original/28042020_%D0%9CR_COVID-19_v6.pdf. [Дата доступа: 25.05.2020].

  3. Методические рекомендации. Анестезиолого-реанимацион-

    ное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфек- цией COVID-19. Федерация анестезиологов и реаниматологов, 2020. 183 с. Режим доступа: http://www.far.org.ru/recomenda- tion. [Дата доступа: 25.05.2020].

  4. Rostand K. S., Esko J. D. Microbial adherence to and invasion through proteoglycans. Infect Immun. 1997;65(1):1–8.

  5. Mousavi S., Moradi M., Khorshidahmad T., Motamedi M. Anti- Inflammatory effects of heparin and its derivatives: a sys- tematic review. Adv Pharmacol Sci. 2015;2015:507151. DOI: 10.1155/2015/507151.

  6. Glas G.J., Serpa Neto A., Horn J. et al. Nebulized heparin for pa- tients under mechanical ventilation: an individual patient data meta-analysis. Ann Intensive Care. 2016;6(1):33. DOI: 10.1186/ s13613-016-0138-4.

  7. Porzionato A., Macchi V., Parenti A., De Caro R. The distribution of mast cells in the human area postrema. J Anat. 2004;204(2):141– 7. DOI: 10.1111/j.1469–7580.2004.00256.x.

  8. Valent P., Baghestanian M., Bankl H.C. et al. New aspects in throm- bosis research: possible role of mast cells as profibrinolytic and antithrombotic cells. Thromb Haemost. 2002;87(5):786–90.

  9. Nader N.D., Knight P.R., Bobela I. et al. High-dose nitric oxide in- halation increases lung injury after gastric aspiration. Anesthesiol- ogy. 1999;91(3):741–9. DOI: 10.1097/00000542-199909000-00027.

  10. Cadroy Y., Gaspin D., Dupouy D. et al. Heparin reverses the pro- coagulant properties of stimulated endothelial cells. Thromb Hae- most. 1996;75(1):190–5.

  11. Gori A.M., Pepe G., Attanasio M. et al. Tissue factor reduction and tissue factor pathway inhibitor release after heparin administra- tion. Thromb Haemost. 1999;81(4):589–93.

  12. Pepe G., Giusti B., Attanasio M. et al. Tissue factor and plas- minogen activator inhibitor type 2 expression in human stimu- lated monocytes is inhibited by heparin. Semin Thromb Hemost. 1997;23(2):135–41.

  13. Huber K., Resch I., Rosc D. et al. Heparin induced increase of t-PA antigen plasma levels in patients with unstable angina: no evi- dence for clinical benefit of heparinization during the initial phase of treatment. Thromb Res. 1989;55(6):779–84. DOI: 10.1016/0049– 3848(89)90308–3.

  14. Barry D., Roger S., Antonio A. et al. Can nebulised heparin reduce time to extubation in SARS CoV 2. The CHARTER Study Protocol. medRxiv 2020.04.28.20082552. DOI: 10.1101/2020.04.28.20082552.

  15. Belen-Apak F.B., Sarialioglu F. The old but new: Can unfractioned heparin and low molecular weight heparins inhibit proteolytic ac- tivation and cellular internalization of SARS-CoV2 by inhibition of host cell proteases? Med Hypotheses. 2020 Apr 20;142:109743. DOI: 10.1016/j.mehy.2020.109743. [Online ahead of print].

  16. Cohoon K.P., Mahe G., Tafur A.J., Spyropoulos A.C. Emergence of institutional antithrombotic protocols for Coronavirus 2019. Res Pract Thromb Haemost. 28 April 2020. DOI: 10.1002/rth2.12358.

  17. Idänpään-Heikkilä I., Simon P.M., Zopf D. et al. Oligosaccharides interfere with the establishment and progression of experimen- tal pneumococcal pneumonia. J Infect Dis. 1997;176(3):704–12. DOI: 10.1086/514094.

  18. Bryan R., Feldman M., Jawetz S.C. et al. The effects of aerosolized dextran in a mouse model of Pseudomonas aeruginosa pulmonary infection. J Infect Dis. 1999;179(6):1449–58. DOI: 10.1086/314755.

  19. Liang O. D., Ascencio F., Fransson L. A., Wadstrom T. Binding of heparan sulfate to Staphylococcus aureus. Infect Immun. 1992;60(3):899–906. DOI:

47. Tsang K.W., Shum D.K., Chan S. et al. Pseudomonas aeruginosa

adherence to human basement membrane collagen in vitro. Eur Respir J. 2003;21(6):932–8. DOI: 10.1183/09031936.03.00097302.

48. Martínez I., Melero J.A. Binding of human respiratory syncytial vi- rus to cells: implication of sulfated cell surface proteoglycans. J Gen Virol. 2000;81(Pt 11):2715–22. DOI: 10.1099/0022-1317-81-11-2715.

49. Hosoya M., Balzarini J., Shigeta S., De Clercq E. Differential inhibi- tory effects of sulfated polysaccharides and polymers on the repli- cation of various myxoviruses and retroviruses, depending on the composition of the target amino acid sequences of the viral enve- lope glycoproteins. Antimicrob Agents Chemother. 1991;35(12):2515–20. DOI: 10.1128/aac. 35.12.2515.

50. Ledson M., Gallagher M., Hart C.A., Walshaw M. Nebulized heparin in Burkholderia cepacia colonized adult cystic fibrosis patients. Eur Respir J. 2001;17(1):36–8. DOI: 10.1183/09031936.01.17100360.

51. Elsharnouby N. M., Eid H. E., Abou Elezz N. F., Aboelatta Y. A. Heparin/N-acetylcysteine: an adjuvant in the management of burn inhalation injury: a study of different doses. J Crit Care.2014;29(1):182.e1–4. 10.1016/j.jcrc. 2013.06.017.

52. Bandeshe H., Boots R., Dulhunty J. et al. Is inhaled prophylactic heparin useful for prevention and management of pneumonia in ventilated ICU patients?: The IPHIVAP investigators of the Aus- tralian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. J Crit Care. 2016;34:95–102. DOI: 10.1016/j.jcrc. 2016.04.005.

53. Mycroft-West C., Su D., Elli S. et al. The 2019 coronavirus (SARS- CoV-2) surface protein (Spike) S1 Receptor Binding Domain un- dergoes conformational change upon heparin binding. bioRxiv. 2020.02.29.971093. DOI: 10.1101/2020.02.29.971093.

54. Lang J., Yang N., Deng J. et al. Inhibition of SARS pseudovirus cell entry by lactoferrin binding to heparan sulfate proteoglycans. PLoS One. 2011;6(8):e23710. DOI: 10.1371/journal.pone.0023710.

55. Vicenzi E., Canducci F., Pinna D. et al. Coronaviridae and SARS-as- sociated coronavirus strain HSR1. Emerg Infect Dis. 2004;10(3):413– 8. DOI: 10.3201/eid1003.030683.

56. de Haan C.A., Li Z., te Lintelo E. et al. Murine coronavirus with an extended host range uses heparan sulfate as an entry receptor. J Vi- rol. 2005;79(22):14451–6. DOI: 10.1128/JVI.79.22.14451–14456.2005.

57. MaduI.G., ChuV.C., Lee H. et al. Heparan sulfate is a selec- tive attachment factor for the avian coronavirus infectious bronchitis virus Beaudette. Avian Dis. 2007;51(1):45–51. DOI: 10.1637/0005–2086(2007)051[0045:HSIASA]2.0.CO;2.

58. Cagno V., Tseligka E.D., Jones S.T., Tapparel C. Heparan sulfate proteoglycans and viral attachment: true receptors or adaptation bias? Viruses. 2019;11(7):596. DOI: 10.3390/v11070596.

59. Milewska A., Zarebski M., Nowak P. et al. Human coronavirus NL63 utilizes heparan sulfate proteoglycans for attachment to tar- get cells. J Virol. 2014;88(22):13221–30. DOI: 10.1128/JVI.02078–14.

60. Еременко А.А., Ройтман Е.В., Чаус Н.И. и др. Ингаляции гепа- рина для профилактики тромботических осложнений и ДВС- синдрома в раннем послеоперационном периоде у карди- охирургических больных. III Всероссийская конференция Ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патоло- гии сосудов имени А.А. Шмидта–Б.А. Кудряшова: тезисы до- кладов. М., 1997. 55–6.

61. Ройтман Е.В., Ефимов В.С., Анташев А.В. и др. Особенности нарушений гемокоагуляции у кардиохирургических боль- ных и коррекция этих нарушений ингаляциями гепарина. В сборнике: материалы конференции «Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов». СПб., 1997. 52.

62. Воробьева Н.А. ДВС-синдром в реальной клинической прак- тике. Архангельск: Пресс-Принт, 2015. 234 с.

63. Dixon B., Smith R., Santamaria J.D. et al. A trial of nebulised hep- arin to limit lung injury following cardiac surgery. Anaesth Inten- sive Care. 2016;44(1):28–33. DOI: 10.1177/0310057X1604400106.

64. Dixon B., Schultz M.J., Smith R. et al. Nebulized heparin is as- sociated with fewer days of mechanical ventilation in critically ill patients: a randomized controlled trial. Crit Care. 2010;14(5): R180. DOI: 10.1186/cc9286.

  1. McGinn K.A., Weigartz K., Lintner A. et al. Nebulized heparin with N-acetylcysteine and albuterol reduces duration of mechan- ical ventilation in patients with inhalation injury. J Pharm Pract. 2019;32(2):163–6. DOI: 10.1177/0897190017747143.

  2. Yildiz-Pekoz A., Ozsoy Y. Inhaled heparin: therapeutic efficacy and recent formulations. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2017;30(3):143– 56. DOI: 10.1089/jamp. 2015.1273.

  3. Bendstrup K.E., Chambers C.B., Jensen J.I., Newhouse M.T. Lung deposition and clearance of inhaled (99m)Tc-heparin in healthy volunteers. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(5 Pt 1):1653–8. DOI: 10.1164/ajrccm.160.5.9809123.

  4. Chimenti L., Camprubí-Rimblas M., Guillamat-Prats R. et al. Neb- ulized heparin attenuates pulmonary coagulopathy and inflam- mation through alveolar macrophages in a rat model of acute lung injury. Thromb Haemost. 2017;117(11):2125–34. DOI: 10.1160/ TH17-05-0347.

Биографии авторов

Надежда Александровна Воробьева , ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, Архангельск 163000, Троицкий проспект, 51;Северный филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, Архангельск 163000, Троицкий проспект, 51;

Воробьева Надежда Александровна — д. м. н., профессор, ФГБОУ ВО «СГМУ» МЗ РФ; Северный филиал ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ. E-mail: nadejdav0@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6613-2485. Scopus Author ID: 57200828966. Researcher ID: E-4115–2018. Аuthor ID: 637455. SPIN-код: 4545-2558.

Е.В. Ройтман , ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117997 Москва, ул. Островитянова, 1; ФГБНУ «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80

Ройтман Е.В. — д. б. н., профессор кафедры онкологии, гема- тологии и лучевой терапии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пи- рогова» МЗ РФ; ведущий научный сотрудник ФГБНУ «На- учный центр неврологии». E-mail: roitman@hemostas.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3015-9317. Scopus Author ID: 7004167632. Researcher ID: M-6541-2017.

Е.Ю. Мельничук , ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, Архангельск 163000, Троицкий проспект, 51;

Мельничук Е.Ю. — студент факультета медико-профилактиче- ского дела и медицинской биохимии ФГБОУ ВО «СГМУ» МЗ РФ. E-mail: melnichukelisaveta@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7000-5451.

Ключевые слова

гепарин, ингаляция, небулайзер, COVID-19

Опубликован
2020-06-22