Современные положения о лечении гемофилий: сегодняшние стандарты и будущие ожидания

УДК 616.72-02:616.151.514

Аннотация

Резюме. Гемофилии — заболевания, вызванные единичными мутациями в генах и проявляющиеся дефицитом белков, участвующих в каскадах свертывания крови. Характеризуются приобретённой тенденцией к кровотечениям на протяже- нии всей жизни и представляют собой потенциально жизнеугрожающее состояние. Важно вовремя диагностировать дан- ную патологию крови и своевременно начать профилактику, чтобы избежать возможных осложнений и эпизодов сильных кровотечений. Стандартом на сегодняшний день является заместительная терапия недостающих факторов свертывания, исследуются способы увеличения периодов полураспада и меры предупреждения развития аутоантител — внедряются подкожные формы введения препаратов. Однако сегодня профилактика и лечение гемофилии — это не только замести- тельная терапия недостающих факторов свертывания. В разработках и на разных стадиях клинических исследований на- ходятся потенциальные мишени для опосредованного восполнения недостающих факторов свертывания. Основная цель в лечении гемофилий — профилактика кровотечений, но при неадекватной терапии, потере ее эффективности или от- сутствии своевременной диагностики развившееся кровотечение представляет собой угрозу для жизни пациентов и тре- бует специфического подхода.

Литература

1. Fijnvandraat K, Cnossen M.H, Leebeek F.W.G et al. Diagnosis and management of haemophilia. BMJ. 2012;2(344): e2707. DOI: 10.1136/bmj.e2707.
2. Iorio A., Stonebraker J.S., Chambost H. et al. Establishing the prevalence and prevalence at birth of hemophilia in males a metaanalytic approach using national registries. Ann Intern Med. 2019;171(8):540–6. DOI: 10.7326/M19–1208.
3. Stonebraker J.S., Bolton-Maggs P.H.B., Brooker M. et al. The World Federation of Hemophilia Annual Global Survey 1999–2018. Haemophilia. 2020;26(4):591–600. DOI: 10.1111/hae.14012.
4. Hoots W.K., Shapiro A.D., Heiman M. Genetics of hemophilia A and B. UpToDate. 2019. Available at: https://www.uptodate.com/contents/1311. [Accessed: 10.05.2020].
5. Jourdy Y., Janin A., Fretigny M. et al. Reccurrent F8 intronic deletion found in mild hemophilia a causes alu exonization. Am J Hum Genet. 2018;102(2):199–206. DOI: 10.1016/j.ajhg.2017.12.010.
6. Rayes J., Ing M., Delignat S. et al. Complement C3 is a novel modulator of the anti-factor VIII immune response. Haematologica. 2018;103(2):351–60. DOI: 10.3324/haematol.2017.165720.
7. Nagel K., Walker I., Decker K. et al. Comparing bleed frequency and factor concentrate use between haemophilia A and B patients. Haemophilia. 2011;17(6):872–4. DOI: 10.1111/j.1365– 2516.2011.02506.x.
8. Valleix S., Vinciguerra C., Lavergne J.M. et al. Skewed X-chromosome inactivation in monochorionic diamniotic twin sisters results in severe and mild hemophilia A. Blood. 2002;100(8):3034– 6. DOI: 10.1182/blood-2002–01–0277.
9. Srivastava A., Brewer A.K., Mauser-Bunschoten E.P. et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013;19(1): e1–47. DOI: 10.1111/j.1365–2516.2012.02909.x.
10. Kizilocak H., Young G. Diagnosis and treatment of hemophilia. Clin Adv Hematol Oncol. 2019;17(6):344–51.
11. Mannucci P.M. Hemophiliatherapy: the future has begin. Haematologica. 2020;105(3):545–53. DOI: 10.3324/haematol.2019.232132.
12. Manco-Johnson M.J., Abshire T.C., Shapiro A.D. et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med. 2007;357(6):535–44. DOI: 10.1056/NEJMoa067659.
13. Gringeri A., Lundin B., von Mackensen S. et al.; ESPRIT Study Group. A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost. 2011;9(4):700–10. DOI: 10.1111/j.1538–7836.2011.04214.x.
14. Зоренко В.Ю., Мишин Г.В., Северова Т.В. и др. Фармакокинетические свойства, безопасность и переносимость препарата Октофактор (результаты I фазы клинического исследования у больных гемофилией А). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2013;12(2):30–7.
15. Давыдкин И.Л., Андреева Т.А., Зоренко В.Ю. и др. Эффективность и безопасность препарата октофактор при профилактическом лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии А (результаты 1-й части клинического исследования II–III фазы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2013;12(3):29–37.
16. Зоренко В.Ю., Мишин Г.В., Северова Т.В. и др. Фармакокинетические свойства, безопасность и переносимость препарата иннонафактор (результаты I фазы клинического исследования у больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2014;13(4):39–49.
17. Андреева Т.А., Зоренко В.Ю., Давыдкин И.Л. и др. Эффективность и безопасность препарата Иннонафактор при профилактическом лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии В (результаты 1-й части клинического исследования II–III фазы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2015;14(1):65–75.
18. Lee C.A., Kessler C.M., Varon D. et al. Prophylactic treatment in Sweden — overtreatment or optimal model? Haemophilia. 1998;4(4):409–12. DOI: 10.1046/j.1365–2516.1998.440409.x. Chai-Adisaksopha C., Nevitt S.J., Simpson M.L. et al. Bypassing agent prophylaxis in people with hemophilia A or B with inhibitors. Cochrane Database Syst Rev. 2017;9(9): CD011441. DOI: 10.1002/14651858.CD011441.pub2.
19. Brackmann H.H., White G.C., Berntorp E. et al. Immune tolerance induction: What have we learned over time? Haemophilia. 2018;24(3):3–14. DOI: 10.1111/hae.13445.
20. Franchini M., Marano G., Pati I. et al. Emicizumab for the treatment of haemophilia A: a narrative review. Blood Transfus. 2019;17(3):223–31. DOI: 10.2450/2019.0026–19.
21. Oldenburg J., Mahlangu J.N., Kim B. et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med. 2017;377(9):809– 818. DOI: 10.1056/NEJMoa1703068.
22. Mahlangu J., Oldenburg J., Paz-Priel I. et al. Emicizumab prophylaxis in patients who have hemophilia A without inhibitors. N Engl J Med. 2018;379(9):811–22. DOI: 10.1056/NEJMoa1803550. Pipe S.W., Shima M., Lehle M. et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weeks in people with haemophilia A (HAVEN 4): a multicentre, open-label, non-randomised phase 3 study. Lancet Haematol. 2019;6(6): e295-e305. DOI: 10.1016/S2352–3026(19)30054.
23. A Study to Evaluate the Safety and Tolerability of Prophylactic Emicizumab in Hemophilia A Patients With Inhibitors (STASEY). ClinicalTrials.gov. May 6, 2020. Available at: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT03191799. [Accessed: 10.05.2020].
24. Young G., Liesner R., Chang T. et al. A multicenter, open-label phase 3 study of emicizumab prophylaxis in children with hemophilia A with inhibitors. Blood. 2019;134(24):2127–38. DOI: 10.1182/blood.2019001869.
25. Shima M., Nogami K., Nagami S. et al. A multicentre, open-label study of emicizumab given every 2 or 4 weeks in children with severe haemophilia A without inhibitors. Haemophilia. 2019;25(6):979–87. DOI: 10.1111/hae.13848.
26. Adcock D.M., Strandberg K., Shima M. et al. Advantages, disadvantages and optimization of one-stage and chromogenic factor activity assays in haemophilia A and B. Int J Lab Hematol. 2018;40(6):621–9. DOI: 10.1111/ijlh.12877.
27. GollompK.L.,DoshiB.S.,ArrudaV.R.Genetherapyforhemophilia: Progress to date and challenges moving forward. Transfus Apher Sci. 2019;58(5):602–12. DOI: 10.1016/j.transci.2019.08.012.
28. Mannucci P.M., Tuddenham E.G.D. The hemophilias — from royal genes to gene therapy. N Engl J Med. 2001;344(23):1773–9. DOI: 10.1056/NEJM200106073442307.
29. Polderdijk S.G.I., Baglin T.P., Huntington J.A. Targeting activated protein C to treat hemophilia. Curr Opin Hematol. 2017;24(5):446– 52. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000364.
30. Roth D.A., Tawa N.E., O’Brien J.M. et al. Nonviral transfer of the gene encoding coagulation factor viii in patients with severe hemophilia A. N Engl J Med. 2001;344(23):1735–42. DOI: 10.1056/ NEJM200106073442301.
31. Sehgal A., Barros S., Ivanciu L. et al. An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med. 2015;21(5):492–7. DOI: 10.1038/nm.384.
32. Chowdary P., Lethagen S., Friedrich U. et al. Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial. J Thromb Haemost. 2015;13(5):743–54. DOI: 10.1111/jth.12864.
33. Broze G.J., Girard T.J. Tissue factor pathway inhibitor: Structurefunction. Front Biosci. 2012;17(1):262–80. DOI: 10.2741/3926.
34. Polderdijk S.G.I., Adams T.E, Ivanciu L. et al. Design and characterization of an APC-specific serpin for the treatment of hemophilia. Blood. 2017;129(1):105–13. DOI: 10.1182/blood-2016–05–718635.
35. Prince R., Bologna L., Manetti M. et al. Targeting anticoagulant protein S to improve hemostasis in hemophilia. Blood. 2018;131(12):1360–71. DOI: 10.1182/blood-2017–09–800326.
36. Schved J.F. Emergency care issues in haemophilia. Prat en Anesth Reanim. 2009;13(5):365–70. DOI: 10.1016/j.pratan.2009.09.008.
37. Halldén C., Martensson A., Nilsson D. et al. Origin of Swedish hemophilia B mutations. J Thromb Haemost. 2013;(11):2001–8. DOI:10.1111/jth.12410.
38. Андреева Т.А., Зоренко В.Ю., Давыдкин И.Л. и др. Эффективность и безопасность препарата Октофактор в лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии А (результаты 2-й части клинического исследования II и III фазы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2013;12(4):31–7.
39. Давыдкин И.Л., Зоренко В.Ю., Андреева Т.А. и др. Эффективность и безопасность препарата Иннонафактор в лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B (результаты 2-й части клинического исследования II–III фазы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2015;14(2):50–8.
40. Protocols for the treatment of hemophilia and von Willebrand disease. Hemophilia of Georgia: USA, 2019. 29 p. Available at: https:// ww.hog.org/publications/page/protocols-for-the-treatment-ofhemophilia-and-von-willebrand-disease-2.
41. Painter M.J., Rainsford S.G., Painter M.J. Patterns of bleeding in adolescents with severe haemophilia A. Br Med J. 1979;1(6161):469– 70. DOI: 10.1136/bmj.1.6161.469.
42. Quon D.V., Konkle B.A. How we treat: haematuria in adults with haemophilia. Haemophilia. 2010;16(4):683–5. DOI: 10.1111/j.1365– 2516.2009.02171.x.