Особенности плазменного звена гемостаза у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями

УДК 616.155.392.8:616.151.5

  • Наталья Евгеньевна Корсакова ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; https://orcid.org/0000-0003-1762-6862
  • О.Г. Головина ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; https://orcid.org/0000-0002-8532-8958
  • Н.Н. Силина ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; https://orcid.org/0000-0003-4165-0475
  • О.Ю. Матвиенко ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; https://orcid.org/0000-0003-2728-6590
  • В.А. Кобилянская ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; https://orcid.org/0000-0002-6861-0126
  • Е.В. Ефремова ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; https://orcid.org/0000-0002-2183-5299
  • М.С. Фоминых https://orcid.org/0000-0001-6552-8023
  • Л.Б. Полушкина ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; https://orcid.org/0000-0003-0051-2121
  • И.С. Мартынкевич ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; https://orcid.org/0000-0001-5958-0490
  • В.А. Шуваев ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; ГБУЗ «Городская клиническая больница имени В.В. Вересаева Департамента здравоохранения города Москвы»; Россия, 127644 Москва, ул. Лобненская, 10; https://orcid.org/0000-0003-3536-0770
  • С.В. Волошин ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; Россия, 194044 Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 191015 Санкт-Петербург, Кирочная ул., 41 https://orcid.org/0000-0003-1784-0375
  • А.В. Чечеткин ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; https://orcid.org/0000-0002-7569-0697
  • Л.П. Папаян ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; https://orcid.org/0000-0002-3114-7414
DOI: https://doi.org/10.25555/THR.2020.3.0931
Ключевые слова: миелопролиферативные новообразования, гемостаз, естественные антикоагулянты

Аннотация

Резюме. Введение: Тромбозы являются одним из основных осложнений Ph-негативных миелопролиферативных новообразований (МПН), таких как истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) и первичный миелофиброз (ПМФ). Имеются многочисленные свидетельства активации тромбоцитов, лейкоцитов, эндотелия и коагуляции при МПН; однако результаты определения показателей гемостаза, применимых в клинической практике для выявления протромботических состояний при МПН, неоднозначны. Цель исследования: оценить состояние плазменного звена гемостаза у пациентов с Ph-негативными МПН и выявить показатели, отражающие протромботическую направленность изменений в системе гемостаза при данных патологиях. Материалы и методы: В исследование было включено 116 пациентов с МПН (43 с ИП, 35 с ЭТ, 38 с ПМФ). Пациенты находились на антиагрегантной, циторедуктивной и таргетной терапии ингибиторами янус-киназ. Контрольная группа состояла из 43 практически здоровых лиц. В плазме крови всех обследованных определяли индекс активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) — отношение АПТВ исследуемого образца к АПТВ нормальной плазмы, протромбиновый тест по Квику (ПТ), содержание фибриногена, активности фактора VIII (FVIII) и естественных антикоагулянтов антитромбина (АТ) и протеина С (PC), уровень свободного протеина S (PS), а также показатели теста генерации тромбина (ТГТ), в том числе с добавлением тромбомодулина (ТМ). Результаты: У пациентов с МПН по сравнению с контрольной группой наблюдали сдвиг АПТВ и ПТ в сторону гипокоагуляции, было удлинено время инициации генерации тромбина, снижена скорость и количественные показатели ТГТ без добавления ТМ. При проведении ТГТ с добавлением ТМ у больных МПН выявлено снижение чувствительности к ТМ, которое коррелировало с падением активности PC и уровня свободного PS. Содержание фибриногена и активность FVIII у обследованных пациентов были повышены. Заключение: Для пациентов с МПН характерны разнонаправленные изменения показателей плазменного звена гемостаза. Важной детерминантой развития протромботических состояний при МПН выступает недостаточная эффективность естественных антикоагулянтов системы протеина С, приводящая к выраженному дисбалансу в системе гемостаза.

Литература
  1. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. Санкт-Петербург, Москва: Литтерра, 2016. 304 с.
  2. Kralovics R., Passamonti F., BuserA.S. et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;352(17):1779–90. DOI: 10.1056/NEJMoa051113.
  3. Landolfi R., Marchioli R., Patrono C. Mechanisms of bleeding and thrombosis in myeloproliferative disorders. Thromb Haemost. 1997;78(1):617–21.
  4. Falanga A., Marchetti M. Thrombotic disease in the myeloproliferative neoplasms. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012(1):571–81. DOI: 10.1182/asheducation-2012.1.571.
  5. Alvarez-Larran A., Arellano-Rodrigo E., Reverter J.C. et al. Increased platelet, leukocyte, and coagulation activation in primary myelofibrosis. Ann Hematol. 2008;87(4):269–76. DOI: 10.1007/ s00277–007–0386–3.
  6. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. DOI: 10.1182/ blood-2016–03–643544.
  7. HemkerH.C.,GiesenP.,AlDieriR.etal.Calibratedautomated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003;33(1):4–15. DOI: 10.1159/000071636.
  8. Parashar Y., Kushwaha R., Kumar A. et al. Haemostatic profile in patients of myeloproliferative neoplasms — a tertiary care centre experience. J Clin Diagn Res. 2016;10(11): EC01–EC04. DOI: 10.7860/JCDR/2016/19985.8840.
  9. Tripodi A., Chantarangkul V., Gianniello F. et al. Global coagulation in myeloproliferative neoplasms. Ann Hematol. 2013;92(12):1633– 9. DOI: 10.1007/s00277–013–1834-x.
  10. JensenM.K.,deNullyBrownP.,ThorsenS.,HasselbalchH.C.Frequent occurrence of anticardiolipin antibodies, Factor V Leiden mutation, and perturbed endothelial function in chronic myeloproliferative disorders. Am J Hematol. 2002;69(3):185–91. DOI: 10.1002/ajh.10054.
  11. Cacciola R.R., Cipolla A., Di Francesco E. et al. Treatment of symptomatic patients with essential thrombocythemia: effectiveness of anagrelide. Am J Hematol. 2005;80:81–3. DOI: 10.1002/ajh.20399.
  12. Gadomska G., Stankowska K., Boinska J. et al. Activation of the tissue factor-dependent extrinsic pathway and its relation to JAK2 V617F mutation status in patients with essential thrombocythemia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2016;27(7):817–21. DOI: 10.1097/ MBC.0000000000000551.
  13. Stankowska K., Gadomska G., Boinska J. et al. Extrinsic blood coagulation pathway and risk factors for thrombotic events in patients with essential thrombocythemia. Pol Arch Med Wewn. 2016;126(5):340–6. DOI: 10.20452/pamw.3429.
  14. Marchetti M., Castoldi E., Spronk H.M. et al. Thrombin generation and activated protein C resistance in patients with essential thrombocytemia and polycythemia vera. Blood. 2008;112(10):4061– 8. DOI: 10.1182/blood-2008–06–164087.
  15. Duchemin J., Ugo V., Ianotto J.C. et al. Increased circulating procoagulant activity and thrombin generation in patients with myeloproliferative neoplasms. Thromb Res. 2010;126(3):238–42. DOI: 10.1016/j.thromres.2010.06.025.
  16. Palova M., Slavik L., Hlusi A. et al. Thrombin Generation Testing in patients with myelofibrosis. Clin Lab. 2018;64(9):1373–83. DOI: 10.7754/Clin.Lab.2018.180204.
  17. Bucalossi A., Marotta G., Bigazzi C. et al. Reduction of antithrombin III, protein C, and protein S levels and activated protein C resistance in polycythemia vera and essential thrombocythemia patients with thrombosis. Am J Hematol. 1996;52:14–20. DOI: 10.1002/ (SICI)1096–8652(199605)52:1 < 14:: AID-AJH3 > 3.0.CO;2–9.
  18. Amitrano L., Guardascione M.A., Ames P.R. et al. Thrombophilic genotypes, natural anticoagulants, and plasma homocysteine in myeloproliferative disorders: relationship with splanchnic vein thrombosis and arterial disease. Am J Hematol. 2003;72(2):75–81. DOI: 10.1002/ajh.10254.
  19. Arellano-Rodrigo E., Alvarez-Larran A., Reverter J.C. et al. Platelet turnover, coagulation factors, and soluble markers of platelet and endothelial activation in essential thrombocythemia: relationship with thrombosis occurrence and JAK2 V617F allele burden. Am J Hematol. 2009;84(2):102–8. DOI: 10.1002/ajh.21338.
  20. Dienava-Verdoold I., Marchetti M.R., te Boome L.C. et al. Platelet-mediated proteolytic down regulation of the anticoagulant activity of protein S in individuals with haematological malignancies. Thromb Haemost. 2012;107(3):468–76. DOI: 10.1160/ TH11–07–0457.
  21. Healy L.D., Puy C., Fernández J.A. et al. Activated protein C inhibits neutrophil extracellular trap formation in vitro and activation in vivo. J Biol Chem. 2017;292(21):8616–29. DOI: 10.1074/ jbc.M116.768309.
  22. Wolach O., Sellar R.S., Martinod K. et al. Increased neutrophil extracellular trap formation promotes thrombosis in myeloproliferative neoplasms. Sci Transl Med. 2018;10(436):1–23. DOI: 10.1126/ scitranslmed.aan8292.
  23. Lussana F., Rambaldi A. Inflammation and myeloproliferative neoplasms. J Autoimmun. 2017;85:58–63. DOI: 10.1016/j. jaut.2017.06.010.
  24. Trelinski J., Wierzbowska A., Krawczynska A. et al. Circulating endothelial cells in essential thrombocythemia and polycythemia vera: correlation with JAK2-V617F mutational status, angiogenic factors and coagulation activation markers. Int J Hematol. 2010;91(5):792–8. DOI: 10.1007/s12185–010–0596–7.
  25. Panova-Noeva M., Marchetti M., Spronk H.M. et al. Platelet-induced thrombin generation by the calibrated automated thrombogram assay is increased in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Am J Hematol. 2011;86(4):337–42. DOI: 10.1002/ajh.21974.

Биографии авторов

Наталья Евгеньевна Корсакова , ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16;

Корсакова Наталья Евгеньевна — младший научный сотрудник лаборатории свертывания крови ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. E-mail: natalya_kors@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1762-6862.

О.Г. Головина , ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16;

Головина О.Г. — к. б. н., ведущий научный сотрудник лаборатории свертывания крови ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8532-8958.

Н.Н. Силина , ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16;

Силина Н.Н. — к. м. н., ведущий научный сотрудник лаборатории свертывания крови ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4165-0475.

О.Ю. Матвиенко , ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16;

Матвиенко О.Ю. — к. м. н., старший научный сотрудник лаборатории свертывания крови ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2728-6590.

В.А. Кобилянская , ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16;

Кобилянская В.А. — к. м. н., старший научный сотрудник лаборатории свертывания крови ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6861-0126.

Е.В. Ефремова , ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16;

Ефремова Е.В. — младший научный сотрудник клинического отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2183-5299.

М.С. Фоминых

Фоминых М.С. — к. м. н., научный сотрудник клинического отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России; ассистент кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО «СПбГУ». ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6552-8023.

Л.Б. Полушкина , ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16;

Полушкина Л.Б. — к. б. н., научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0051-2121.

И.С. Мартынкевич , ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16;

Мартынкевич И.С. — д. б. н., руководитель лаборатории молекулярной генетики ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5958-0490.

В.А. Шуваев , ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; ГБУЗ «Городская клиническая больница имени В.В. Вересаева Департамента здравоохранения города Москвы»; Россия, 127644 Москва, ул. Лобненская, 10;

Шуваев В.А. — к. м. н., ведущий научный сотрудник клинического отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России; руководитель гематологического центра ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Вересаева ДЗМ». ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3536-0770.

С.В. Волошин , ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; Россия, 194044 Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 191015 Санкт-Петербург, Кирочная ул., 41

Волошин С.В. — к. м. н., руководитель клинического отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России; доцент кафедры факультетской терапии ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» МО РФ; доцент кафедры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э.Эйхвальда ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» МЗ РФ. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1784-0375.

А.В. Чечеткин , ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16;

Чечеткин А.В. — д. м. н., профессор, директор ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7569-0697.

Л.П. Папаян , ФГБУ «Российский научно–исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 191024 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16;

Папаян Л.П. — д. м. н., профессор, руководитель лаборатории свертывания крови ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3114-7414.

Ключевые слова

миелопролиферативные новообразования, гемостаз, естественные антикоагулянты

Опубликован
2020-10-01
Выпуск
2020: Тромбоз, гемостаз и реология. — 2020. — №3
Раздел
Оригинальные исследования
  Полный текст