Дозирование низкомолекулярных гепаринов и анти-фактор Xa активность у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19

УДК 616.151.511:616-08-035

  • Евгений Витальевич Ройтман ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117997 Москва, ул. Островитянова, 1; ФГБНУ «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80; https://orcid.org/0000-0002-3015-9317
  • А.Ю. Буланов ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 127473 Москва, Делегатская ул., 20, стр. 1; ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы»; Россия, 129010 Москва, Большая Сухаревская пл., 3, стр. 1; https://orcid.org/0000-0001-6999-8145
  • В.М. Печенников ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); Россия, 119991 Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 4 https://orcid.org/0000-0003-2972-5331
Ключевые слова: COVID‐19, коагулопатия, низкомолекулярные гепарины, анти‐фактор Ха активность

Аннотация

Резюме. Введение. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) рекомендованы всем госпитализированным пациентам с COVID-19. Однако эффективная доза НМГ неизвестна, и эскалация дозы НМГ представляется уместной для лечения COVID-19-ассоциированной коагулопатии. Цель исследования: анализ дозирования НМГ для лечения COVID-19-ассоциированной коагулопатии, а также индикаторов, указывающих на необходимость коррекции доз этих препаратов. Материалы и методы. В период апрель-июнь 2020 г. обследовано 49 человек с диагнозом COVID-19. НМГ получили 43 пациента: 25 человек — эноксапарин натрия, 18 — далтепарин натрия. При лабораторном обследовании определяли С-реактивный белок, количество тромбоцитов, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, концентрацию фибриногена, активность антитромбина III, протромбиновое время, концентрацию Д-димера и анти-фактор Ха активность (анти-Ха активность). Данные были представлены как медиана (Me), нижний (LQ) и верхний (UQ) квартили. Статистический анализ включал в себя проверку на нормальность распределения по критерию Шапиро–Уилка, сравнение независимых групп по критерию Манна–Уитни при уровне значимости < 0,05, корреляционный анализ с применением критерия Спирмена, регрессионный анализ с использованием F-критерия. Многомерный поэтапный анализ результатов исследования проводили методами кластерного, дискриминантного и ROC-анализа. Результаты. Установлено, что воспалительный ответ у мужчин и у женщин протекает с различающимися акцентами в рамках системы гемостаза. Если анти-Ха активность была ниже 0,4 МЕ/мл, то выбранная доза НМГ никак не влияла ни на процессы тромбообразования и воспаления, ни на течение заболевания в целом. При анти-Ха активности в диапазоне 0,4–0,6 МЕ/мл воспалительный ответ также преодолевал эффект НМГ. Только при анти-Ха активности>0,6 МЕ/мл была выявлена достоверная корреляция между анти-Ха активностью и суточной дозой НМГ (r = 0,493; p = 0,031). Выявление в этой группе такой связи означает, что часть поступившего в организм НМГ уже была «потрачена» на противовоспалительные цели, а оставшаяся проявила эффект, направленный на другую цель назначения НМГ, т. е. собственно антитромботический. При этом ROC-анализ не подтвердил значимость концентрации фибриногена в прогнозе достижения антитромботической эффективности НМГ. Кластерный анализ достоверно разделил исходную выборку в точке анти-Ха активность=0,6 ЕД/мл. Из 43 пациентов, получивших НМГ, только у 15 (34,9%) выбранная доза НМГ анти-Ха активность > 0,6 ЕД/мл, тогда как у оставшихся анти-Ха активность оказалась ниже данного значения, несмотря на большую вариацию полученного НМГ: AUC = 0,482 (95% ДИ = 0,298– 0,665) со статистической значимостью p = 0,848. Дискриминантный анализ показал, а ROC-анализ подтвердил, что для достижения антитромботического эффекта требуется коррекция дозы с учетом веса тела пациента, а целевым значением анти-Ха активности является 0,65 ME/мл. Заключение. Антитромботический эффект как искомый результат применения НМГ достижим только при дозировании с учетом массы тела пациента, независимо от того, снижена она, нормальная или повышена. Развитие антитромботического эффекта должно выявляться, а его стабильность подтверждаться на основе определения анти-Ха активности, которая должна быть не менее 0,65 МЕ/мл. Анти-Ха активность ниже данного значения может служить указанием на необходимость коррекции дозы НМГ у пациентов с COVID-19-ассоциированной коагулопатией.

Литература

  1. Connors J.M., Levy J.H. Thromboinflammation and the hypercoagulability of COVID‐19. J Thromb Haemost. 2020;18(7):1559–61. DOI: 10.1111/jth.14849.
  2. Connors J.M., Levy J.H. COVID‐19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020;135(23):2033–40. DOI: 10.1182/blood.2020006000.
  3. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID‐19)». Версия 7 (03.06.2020). Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020. 166 c.
  4. Анестезиолого‐реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID‐19. Методические рекомендации ФАР, версия 4. Утверждены Президиумом ФАР 11 июля 2020 года. Федерация анестезиологов-реаниматологов, 2020. 199 с.
  5. Salamanna F., Maglio М., Landini M.P., Fini М. Platelet functions and activities as potential hematologic parameters related to Coronavirus Disease 2019 (Covid‐19). Platelets. 2020;31(5):627–32. DOI: 10.1080/09537104.2020.1762852.
  6. Mousa S.A., Petersen L.J. Anti‐cancer properties of low‐molecular‐weight heparin: preclinical evidence. Thromb Haemost. 2009;102(2):258–67. DOI: 10.1160/TH08–12–0832.
  7. Young E. The anti‐inflammatory effects of heparin and related compounds. Thromb Res. 2008;122(6):743–52. DOI: 10.1016/j. thromres.2006.10.02615.
  8. Li J.P., Vlodavsky I. Heparin, heparan sulfate and heparanase in inflammatory reactions. Thromb Haemost. 2009;102(5):823–8. DOI: 10.1160/TH09–02–009116.
  9. Esmon C.T. Targeting factor Xa and thrombin: impact on coagulation and beyond. Thromb Haemost. 2014;111(4):625–33. DOI: 10.1160/TH13–09–073017.
  10. Poterucha T.J., Libby P., Goldhaber S.Z. More than an anticoagulant: Do heparins have direct anti‐inflammatory effects? Thromb Haemost. 2017;117(3):437–44. DOI: 10.1160/TH16–08–0620.
  11. Lang J., Yang N., Deng J. et al. Inhibition of SARS pseudovirus cell entry by lactoferrin binding to heparan sulfate proteoglycans. PLoS One. 2011;6(8): e23710. DOI: 10.1371/journal.pone.0023710. Буланов А.Ю., Ройтман Е.В. Новая коронавирусная инфекция, система гемостаза и проблемы дозирования гепаринов: это важно сказать сейчас. Тромбоз, гемостаз и реология. 2020;(2):11– 8. DOI: 10.25555/THR.2020.2.0913.
  12. Bulanov A. Yu., Roitman E.V. New coronavirus infection, hemostasis and heparin dosing problems: it is important to say now. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2020;(2):11–8. DOI: 10.25555/THR.2020.2.0913. (In Russ.).
  13. Воробьева Н.А., Ройтман Е.В., Мельничук Е.Ю. Ингаляции гепарина у пациентов с новой короновирусной инфекцией (обзор литературы). Тромбоз, гемостаз и реология. 2020;(2):19–26. DOI: 10.25555/THR.2020.2.0914.
  14. Miesbach W., Makris M. COVID‐19: coagulopathy, risk of thrombosis, and the rationale for anticoagulation. Clin Appl Thromb Hemost. 2020;26:1076029620938149. DOI: 10.1177/1076029620938149.
  15. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID‐19)». Версия 9 (26.10.2020). Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020. 236 с.
  16. Thachil J., Tang N., Gando S. et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID‐19. J Thromb Hemost. 2020;18(5):1023–6. DOI: 10.1111/jth.14810.
  17. White D., MacDonald S., Bull T. et al. Heparin resistance in COVID‐19 patients in the intensive care unit. J Thromb Thrombolysis.2020;50(2):287–91. DOI: 10.1007/s11239–020–02145–0.
  18. Susen S., Tacquard C.A., Godon A. et al. Prevention of thrombotic risk in hospitalized patients with COVID‐19 and hemostasis monitoring. Crit Care. 2020;24(1):364. DOI: 10.1186/s13054–020–03000–7.
  19. Rommers M. K., Van der Lely N., Egberts T. C., Van den Bemt P.M. Anti‐Xa activity after subcutaneous administration of dalteparin in ICU patients with and without subcutaneous oedema: a pilot study. Crit Care. 2006;10(3): R93. DOI: 10.1186/cc4952.
  20. Vlot E.A., Van den Dool E.J., Hackeng C.M. et al. Anti Xa activity after high dose LMWH thrombosis prophylaxis in covid 19 patients at the intensive care unit. Thromb Res. 2020;196:1–3. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.07.035.

Биографии авторов

Евгений Витальевич Ройтман , ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117997 Москва, ул. Островитянова, 1; ФГБНУ «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80;

Ройтман Евгений Витальевич — д. б. н., профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; ведущий научный сотрудник ФГБНУ НЦН. E-mail: roitman@hemostas.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3015-9317. Scopus Author ID: 7004167632. Researcher ID: M-6541-2017.

А.Ю. Буланов , ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 127473 Москва, Делегатская ул., 20, стр. 1; ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы»; Россия, 129010 Москва, Большая Сухаревская пл., 3, стр. 1;

Буланов А.Ю. — д. м. н., профессор кафедры анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; ведущий научный сотрудник отдела биотехнологий и трансфузиологии ГБУЗ НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ; заслуженный врач РФ, главный внештатный специалист-трансфузиолог ДЗМ. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6999-8145. Researcher ID: N-2525-2014

В.М. Печенников , ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); Россия, 119991 Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 4

Печенников В.М. — к.фарм.н., доцент кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2972-5331. Scopus Author ID: 57201237350

Ключевые слова

COVID‐19, коагулопатия, низкомолекулярные гепарины, анти‐фактор Ха активность

Опубликован
2020-12-08
Раздел
Оригинальные исследования