Биомаркеры повреждения сосудистой стенки у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и сахарным диабетом 2‐го типа

УДК 616.8-005

  • Мария Быковская ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80
  • Антон Раскуражев ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80
  • Алла Шабалина ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80
  • Ксения Антонова ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80
  • Маринэ Танашян ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80
Ключевые слова: цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет 2‐го типа, оксид азота, асимметричный диметиларгинин

Аннотация

Резюме. Введение. Сосудистые осложнения сахарного диабета (СД) являются одной из ведущих причин повышения смертности пациентов трудоспособного возраста. Предполагается, что индуцированный гипергликемией окислительный стресс и нарушение антиоксидантной защиты играют роль в патологическом механизме повреждения сосудов, частично за счет влияния оксида азота (NО). Цель исследования: уточнение взаимосвязей в системах асимметричного диме- тиларгинина (АДМА) и NO у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ) на фоне СД 2-го типа (СД-2). Материалы и методы. Обследованы 72 пациента с ЦВЗ со стенозирующим поражением внутренней сонной артерии вне острого периода: группу 1 составили 39 пациентов (18 мужчин и 21 женщина) с СД-2 в возрасте 65 [58; 72] лет; в группу 2 вошли 33 больных (15 мужчин и 18 женщин) без СД-2 в возрасте 66 [56; 74] лет. Контрольную группу соста- вили 30 добровольцев (16 мужчин и 14 женщин) без проявлений церебральной ишемии и нарушений углеводного обмена, с нормальными значениями индекса массы тела, некурящие, в возрасте 62 [50; 66] лет. Проводилось клиниче- ское обследование, нейро- и ангиовизуализационное исследование, спектр биохимических исследований крови, в том числе определение содержания АДМА и показателей системы NO. Результаты. В группе 1 содержание нитрата, нитрита и NO составило 62,1 [56; 68] мкмоль/л, 48,5 [26; 52] мкмоль/л и 13,6 [9; 23] мкмоль/л соответственно, что достоверно отличалось от значений этих показателей в группе 2 — 58,3 [45; 64] мкмоль/л, 39,6 [26,0; 42,3] мкмоль/л и 18,7 [16,1; 24,7] мкмоль/л соответственно. Отмечен также более высокий уровень AДМА в крови у пациентов с ЦВЗ в сочетании с СД-2 — 0,42 [0,21; 0,53] ммоль/л. Заключение. Обнаружена взаимосвязь между уровнями AДМА и NO при ЦВЗ на фоне СД-2. Это требует продолжения исследований биомаркеров повреждения сосудистой стенки для определения их места в патоге- незе ишемических церебральных осложнений СД-2.

Литература:

  1. Пирадов М. А., Максимова М. Ю., Танашян М. М. Инсульт: пошаговая инструкция. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 272 с. 
  2. Tanashyan M.M., Lagoda O.V., Antonova K.V., Raskurazhev A.A. The main pathogenetic mechanisms of vascular cerebral pathol- ogy associated with atherosclerosis and metabolic syndrome: the search for correction approaches. Annaly klinicheskoj i eksperimental’noj nevrologii. 2016;10(2):5–10. (In Russ.). 

  3. Oqurtsova K., da Rocha Fernandes J.D., Huang Y. et al. IDF diabe- tes atlas: global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes Res Clin Pract. 2017;128:40–50. DOI: 10.1016/j. diabres.2017.03.024. 

  4. Krzyzanowska K., Mittermayer F., Woltz M. et al. ADMA, car- diovascular disease and diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2008;82(Suppl 2):S122–6. DOI: 10.1016/j.diabres.2008.09.024. 

  5. Tessari P., Cecchet D., Artusi C. et al. Roles of insulin, age, and asymmetric dimethylarginine on nitric oxide synthesis in vivo. Diabetes. 2013;62(8):2699–708. DOI: 10.2337/db12–1127. 

  6. Самойлова Ю.Г., Ротканк М.А., Жукова Н.Г. и др. Вариабель- ность гликемии у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа: связь с когнитивной дисфункцией и данными магнитно- резонансных методов исследования. Проблемы эндокриноло- гии. 2018;64(5):286–91. DOI: 10.14341/probl9589. 

  7. Knapp M., Tu X., Wu R. Vascular endothelial dysfunction, a major mediator in diabetic cardiomyopathy. Acta Pharmacol Sin. 2019;40(1):1–8. DOI: 10.1038/s41401–018–0042–6. 

  8. Watts G.F, Playford D.A. Dyslipoproteinaemia and hyperoxidative stress in the pathogenesis of endothelial dysfunction in non-insu- lin dependent diabetes: a hypothesis. Atherosclerosis. 1998;141(1):17– 30. DOI: 10.1016/s0021–9150(98)00170–1. 

  9. Makimattila S., Liu M., Vakkilailnen J. et al. Impaired endothe- lium-dependent vasodilation in type 2 diabetes. Relation to LDL size, oxidized LDL, and antioxidants. Diabetes Care.1999;22(6):973– 81. DOI: 10.2337/diacare.22.6.973. 

  10. Tan K C., AiV.H., ChowW.S. et al. Influence of low density lipo- protein (LDL) subfraction profile and LDL oxidation on endothe- lium-dependent and independent vasodilation in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(9):3212–6. DOI: 10.1210/jcem.84.9.5959. 

  11. Skyrme-Jones R.A., O’Brien R.C., Luo M. et al. Endothelial vaso- dilator function is related to low-density lipoprotein particle size and low-density lipoprotein vitamin E content in type 1 dia- betes. J AmColl Cardiol. 2000;35(2):292–9. DOI: 10.1016/s0735– 1097(99)00547–1. 

  12. Forbes J.M., Cooper M.E. Mechanisms of diabetic complications. Physiol Rev. 2013;93(1):137–88. DOI: 10.1152/physrev.00045.2011. 

  13. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of dia- 
betic complications. Nature. 2001;414(6865):813–20. DOI: 
1038/414813a. 

  14. Forrester S.J., Kikuchi D.S, Hernandes M.S. et al. Reactive oxy- 
gen species in metabolic and inflammatory signaling. Circ Res. 
2018;122(6):877–902. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311401. 

  15. Clealand S.J., Petrie J.R., Small M. et al. Insulin action is associated with endothelial function in hypertension and type 2 diabetes. Hypertension. 2000;35(1 Pt 2):507–11. DOI: 10.1161/01.hyp.35.1.507. 

  16. Zeng G., Nystrom F.H., Racichandran L.V. et al. Roles for insulin receptor, PI3-kinase, and Akt in insulin-signaling pathways related to production of nitric oxide in human vascular endothelial cells. Circulation. 2000;101(13):1539–45. DOI: 10.1161/01.cir.101.13.1539.
  17. Mangiacapra F., Conte M., Demartini C. et al. Relationship of asymmetric dimethylarginine (ADMA) with extent and functional severity of coronary atherosclerosis. Int J Cardiol. 2016;220:629– 33. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.06.254.
  18. Song Y., Qu X., Yu Y.et al. Relationship between plasma asymmet- rical dimethylarginine and coronary artery disease. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2007;87(22):1527–30. [Article in Chinese].
  19. Lu T.-M., Ding Y.-A., Charng M.-J. et al. Asymmetrical dimethyl- arginine: a novel risk factor for coronary artery disease. Clin Car- diol. 2003;26(10):458–64. DOI: 10.1002/clc.4960261006.
  20. Eid H.M., Reims H., Arnesen H. et al. Decreased levels of asymmet- ric dimethylarginine during acute hyperinsulinemia. Metabolism. 2007;56(4):464–9. DOI: 10.1016/j.metabol.2006.11.003.
  21. Tahara N., Yamagishi S., Mizoguchi M. et al. Pioglitazone decreases asymmetric dimethylarginine levels in patients with impaired glu- cose tolerance or type 2 diabetes. Rejuvenation Res. 2013;16(5):344– 51. DOI: 10.1089/rej.2013.1434.
  22. Kruszelnicka O., Chyrchel B., Golay A. et al. Differential associa- tions of circulating asymmetric dimethylarginine and cell adhe- sion molecules with metformin use in patients with type 2 dia- betes mellitus and stable coronary artery disease. Amino Acids. 2015;47(9):1951–9. DOI: 10.1007/s00726–015–1976–3.
  23. Bestermann W.H. The ADMA-metformin hypothesis: linking the cardiovascular consequences of the metabolic syndrome and type 2 diabetes. Cardiorenal Med. 2011;1(4):211–9. DOI: 10.1159/000332382.
  24. Furuki K., Adachi H., Matsuoka H. et al. Plasma levels of asymmet- ric dimethylarginine (ADMA) are related to intima-media thick- ness of the carotid artery: an epidemiological study. Atherosclero- sis. 2007;191(1):206–10. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2006.03.022.
  25. Gimbrone M.A., García-Cardeña G. Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis. Circ Res. 2016;118(4):620– 36. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301.
  26. Kaur R., Kaur M., Singh J. Endothelial dysfunction and platelet hyperactivity in type 2 diabetes mellitus: molecular insights and therapeutic strategies. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):121. DOI: 10.1186/s12933–018–0763–3.
  27. Souilhol C., Serbanovic-Canic J., Fragiadaki M. et al. Endothe- lial responses to shear stress in atherosclerosis: a novel role for developmental genes. Nat Rev Cardiol. 2020;17(1):52–63. DOI: 10.1038/s41569–019–0239–5.
  28. Chertok V.M., Kocjuba A.E., Bespalova E.P. The role of nitric oxide in the reaction of blood vessels to laser irradiation. Bull Exp Biol Med. 2008;145(6):751–4. DOI: 10.1007/s10517–008–0186–3.
  29. Ali M Y., PingC.Y., MokY.Y. et al. Regulation of vascular nitric oxide in vitro and in vivo; a new role for endogenous hydrogen sulphide? Br J Pharmacol. 2006;149(6):625–34. DOI: 10.1038/ sj.bjp.0706906.
  30. BooY.C., JoH.Flow-dependent regulation of endothelial nitric oxide synthase: role of protein kinases. Am J Physiol Cell Physiol. 2003;285(3): C499–508. DOI: 10.1152/ajpcell.00122.2003.
  31. Toda N., Ayajiki K., Okamura T. Cerebral blood flow regulation by nitric oxide: recent advances. Pharmacol Rev. 2009;61(1):62– 97. DOI: 10.1124/pr.108.000547.
  32. Walford G., Loscalzo J.Nitric oxide in vascular biology. J Thromb Haemost. 2003;1(10):2112–8. DOI: 10.1046/j.1538– 7836.2003.00345.x.
  33. Austin S.A., Katusic Z.S. Partial loss of endothelial nitric oxide leads to increased cerebrovascular beta amyloid. J Cereb Blood Flow Metab. 2020;40(2):392–403. DOI: 10.1177/0271678X18822474.
  34. Huang A., Yang Y.-M., Feher A. et al. Exacerbation of endothelial dysfunction during the progression of diabetes: role of oxidative stress. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012;302(6): R674– 81. DOI: 10.1152/ajpregu.00699.2011.
  35. Wang M., Sui J., Wang S., Wang X. Correlations of carotid intima-media thickness with endothelial function and athero- sclerosis degree in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Hemorheol Microcirc. 2019;72(4):431–9. DOI: 10.3233/CH-180486.
  36. Ifrim S., Vasilescu R. Early detection of atherosclerosis in type 2 diabetic patients by endothelial dysfunction and intima-media thickness. Rom J Intern Med. 2004;42(2):343–54.
  37. Liu X., Xu X., Shang R., Chen Y. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) as an important risk factor for the increased cardiovas- cular diseases and heart failure in chronic kidney disease. Nitric Oxide. 2018;78:113–20. DOI: 10.1016/j.niox.2018.06.004.
  38. Rodionov R.N., Jarzebska N., Schneider A. et al. ADMA eleva- tion does not exacerbate development of diabetic nephrop- athy in mice with streptozotocin-induced diabetes mellitus. Atherosclerosis Supplements. 2019;40:100–5. DOI: 10.1016/j.ath- erosclerosissup.2019.08.040.
  39. Xia W., Shao Y., WangY. et al. Asymmetric dimethylarginine and carotid atherosclerosis in Type 2 diabetes mellitus. J Endocrinol Invest. 2012;35(9):824–7. DOI: 10.1007/BF03347101.
  40. Celik M., Cerrah S., Arabul M., Akalin A. Relation of asym- metric dimethylarginine levels to macrovascular disease and inflammation markers in type 2 diabetic patients. J Diabetes Res. 2104;2014:139215. DOI: 10.1155/2014/139215.
  41. Konya H., Miuchi M., Satani K. et al. Asymmetric dimethylar-ginine, a biomarker of cardiovascular complications in diabetes mellitus. World J Exp Med. 2015;5(2):110–9. DOI: 10.5493/wjem. v5.i2.110.

Биографии авторов

Мария Быковская , ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80

Быковская М.А. — врач‐невролог, аспирант 1‐го неврологиче‐ ского отделения ФГБНУ НЦН. ORCID: https://orcid.org/0000‐ 0002‐9387‐6866. Researcher ID: AAF‐6908‐2021.

Антон Раскуражев , ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80

Раскуражев Антон Алексеевич — к. м. н., врач‐невролог, науч‐ ный сотрудник 1‐го неврологического отделения; зам. руко‐ водителя отдела организации и управления медицинской помощью ФГБНУ НЦН. Е‐mail: rasckey@live.com. ORCID: https://orcid.org/0000‐0003‐0522‐767X. Researcher ID: K‐7636‐ 2012.

Алла Шабалина , ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80

Шабалина А.А. — к. м. н., ведущий научный сотрудник, руководи‐ тель лаборатории гемореологии, гемостаза и фармакокине‐ тики с клинической лабораторной диагностикой ФГБНУ НЦН. ORCID: https://orcid.org/0000‐0001‐9604‐7775.

Ксения Антонова , ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80

Антонова К.В. — к. м. н., старший научный сотрудник научно‐ консультативного отделения ФГБНУ НЦН. ORCID: https:// orcid.org/0000‐0003‐2373‐2231. Researcher ID: J‐9971‐2016. Sco‐ pus Author ID: 7004672742. eLibrary SPIN: 7737‐4712.

Маринэ Танашян , ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80

Танашян М.М. — д. м. н., профессор, член‐корр. РАН, зам. дирек‐ тора по научной работе, руководитель 1‐го неврологиче‐ ского отделения ФГБНУ НЦН. ORCID: https://orcid.org/0000‐ 0002‐5883‐8119. Researcher ID: F‐8483‐2014. Scopus Author ID: 6506228066. eLibrary SPIN: 7191‐1163.

Ключевые слова

цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет 2‐го типа, оксид азота, асимметричный диметиларгинин

Опубликован
2021-06-25
Раздел
Оригинальные исследования