Генетические аспекты аспиринорезистентности у пациентов с цереброваскулярной патологией

УДК 615.036.8

  • Анастасия Корнилова ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80
  • Маринэ Танашян ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80
  • Антон Раскуражев ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80
  • Алла Шабалина ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80
  • Евгений Ройтман ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117997 Москва, ул. Островитянова, 1
Ключевые слова: цереброваскулярные заболевания, аспиринорезистентность, генетические полиморфизмы гена циклооксигеназы 1‐го типа, ацетилсалициловая кислота

Аннотация

Резюме. Введение. Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) и нарушения мозгового кровообращения (НМК) остаются одной из основных причин смерти во всем мире. Доказана генетическая составляющая возникновения НМК, генетические полиморфизмы могут изменять ответ на фармакологические агенты. Ацетилсалициловая кислота (АСК) — «золотой стан‐ дарт» антиагрегантного лечения ЦВЗ. С начала XXI века в мировой науке накопились факты о недостаточном эффекте АСК, в связи с чем возник термин аспиринорезистентность. Цель исследования: оценка вклада гемореологических и генетиче‐ ских факторов в возникновение феномена аспиринорезистентности у пациентов с ЦВЗ. Материалы и методы. В настоящее проспективное рандомизированное контролируемое наблюдательное исследование были включены 186 пациентов с ЦВЗ в возрасте 45–75 лет. Все пациенты получали 75 мг АСК ежедневно. Наряду с комплексным клиническим обследованием, оценкой когнитивного статуса и приверженности к лечению, проводилась лабораторная оценка функции тромбоцитов, развернутый биохимический анализ крови, идентификация полиморфизмов A842G гена циклооксигеназы 1‐го типа (ЦОГ‐1) (rs 10306114), С50Т ЦОГ‐1 (rs3842787) и А1676G ЦОГ‐1 (rs1330344). Статистическая обработка выполнена с использованием программ IBM SPSS Statistics. Результаты. Выявлена положительная взаимосвязь между уровнем агрегации тромбоцитов (АТ) с аденозиндифосфатом (АТ‐АДФ) и адреналином и (АТ‐адр) и пробой АСК in vitro (r=0,722 и r=0,689; р<0,001). Обнару‐ жена отрицательная взаимосвязь между АТ‐АДФ и баллом по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (англ. Montreal Cognitive Assessment, MoCA) и приверженностью к лечению (r = –0,845; p = 0,001). На основании анализа АТ все обсле‐ дованные были подразделены на АСК‐нечувствительных (группа 1, n = 100) и АСК‐чувствительных (группа 2, n = 86). В группе АСК‐нечувствительных наблюдалось больше пациентов, несущих хотя бы один аллель G полиморфизма гена ЦОГ‐1 rs1330344 по сравнению с пациентами в группе ACK‐чувствительных (60,4% против 47,7%; p<0,01). Наличие rs1330344 часто ассоци‐ ировано с сахарным диабетом 2‐го типа (отношение шансов=3,749; 95% доверительный интервал=1,937–7,254; p=0,001). Полиморфизм ЦОГ‐1 C50T (rs3842787) по данным логистической регрессии связан с АТ‐Адр (r=0,845; р<0,001). Заключение. Среди причин аспиринорезистентности у пациентов с ЦВЗ следует учитывать генетические аспекты.

Литература:

  1. Vasudeva K., Chaurasia P., Singh S., Munshi A. Genetic signa‐ tures in ischemic stroke: focus on aspirin resistance. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16(9):974–82. DOI: 10.2174/18715273166 66171002115633. 

  2. Kapral M.K., Bushnell C. Stroke in women. Stroke. 2021;52(2):726– DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.033233.
  3. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta‐anal‐ ysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71–86. DOI: 10.1136/bmj.324.7329.71. 

  4. Yi X., Cheng W., Lin J. et al. Interaction between COX‐1 and COX‐2 variants associated with aspirin resistance in Chinese stroke patients. J Stroke Cerebrovas Dis. 2016;25(9):2136–44. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.05.039. 

  5. Yassin A.S., Abubakar H., Mishra T. et al. Aspirin resistance. Am J Ther. 2019;26(5):593–9. DOI: 10.1097/MJT.0000000000000780. 

  6. V.Aggregationofbloodplateletsbyadenosinediphosphate and its reversal. Nature. 1962;194:927–9. DOI: 10.1038/194927b0. 

  7. Танашян М. М., Хамидова З. М., Ионова В. Г. и др. Способ выявления резистентности к антиагрегантным препара‐ там у больных с прогрессирующим церебральным атеро‐ склерозом. Патент РФ No 2478965 от 10.04.2013. Бюл. No 10. 11 с. Режим доступа: http://www.freepatent.ru/images/pat‐ 
ents/469/2478965/patent‐pdf.

  8.   StolarekW., Kasprzak M., Obońska K. et al. Acetylsalicylic acid resistance risk factors in patients with myocardial infarction. Phar- macol Rep. 2015;67(5):952–8. DOI: 10.1016/j.pharep.2015.02.006. 

  9. Zhang H., Chen X., Liu L. et al. High prevalence of aspirin resistance in elderly patients with cardiovascular disease (CVD) and hyper‐ Archiv Gerontol Geriatr. 2014;59(2):491–5. DOI: 10.1016/j.archger.2014.04.005.
  10. Ferreira M., Freitas‐Silva M., Assis J. et al. The emergent pheno‐ menon of aspirin resistance: insights from genetic association stu‐ Pharmacogenomics. 2020;21(2):125–40. DOI: 10.2217/pgs‐2019– 0133.
  11. Wiśniewski A. Multifactorial background for a low biological response to antiplatelet agents used in stroke prevention. Medicina (Kaunas). 2021;57(1):59. DOI: 10.3390/medicina57010059.
  12. Хамидова З.М. Цереброваскулярная патология: гемореологи‐ ческие и генетические факторы прогрессирования: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2012. 29 с.

  13. Fan L., Cao J., Liu L. et al. Frequency, risk factors, prognosis, and genetic polymorphism of the cyclooxygenase‐1 gene for aspirin resistance in elderly Chinese patients with cardiovascular disease. Gerontolog 2013;59:122–31. DOI: 10.1159/000342489.
  14. Cao L., Zhang Z., Sun W. et al. Impacts of COX‐1 gene polymor‐ phisms on vascular outcomes in patients with ischemic stroke and treated with aspirin. Gene. 2014;546(2):172–6. DOI: 10.1016/j. gene.2014.06.023.
  15. Chakroun T., Addad F., Yacoub S. et al. The cyclooxygenase‐1 C50T polymorphism is not associated with aspirin responsiveness status in stable coronary artery disease in Tunisian patients. Genet Test Mol Biomarkers. 2011;15(7–8):513–6. DOI: 10.1089/gtmb.2010.0225.
  16. Zhang X., Kuivenhoven J.A., Groen A.K. Forward individualized medicine from personal genomes to interactomes. Front Physiol. 2015;6:364. DOI: 10.3389/fphys.2015.00364.
  17. Maree A.O., Curtin R.J., Chubb A. et al. Cyclooxygenase‐1 haplo‐ type modulates platelet response to aspirin. J Thromb Haemost. 2005;3(10):2340–5. DOI: 10.1111/j.1538–7836.2005.01555.x.
  18. Kunicki T.J., Williams S.A., Nugent D.J. et al. Lack of association between aspirin responsiveness and seven candidate gene hap‐ lotypes in patients with symptomatic vascular disease. Thromb Haemost. 2009;101(1):123–33.
  19. Arnett D.K., Blumenthal R.S., Albert M.A. et al. 2019 ACC/AHA guideline on the primary prevention of cardiovascular disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;140(11):e596‐ DOI: 10.1161/CIR.0000000000000678.
  20. Ball S.T.E, Taylor R., McCollum C.N. Resistance to antiplatelet ther‐ apy is associated with symptoms of cerebral ischemia in carotid artery disease. Vasc Endovascular Surg. 2020;54(8):712–717. DOI: 10.1177/1538574420947235.

Биографии авторов

Анастасия Корнилова , ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80

Корнилова Анастасия Александровна — аспирант 1-го невро- логического отделения ФГБНУ НЦН. Е-mail: kornilovaa715@ gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7688-3669.

Маринэ Танашян , ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80

Танашян М.М. — д. м. н., профессор, член-корр. РАН, зам. дирек- тора по научной работе, руководитель 1-го неврологиче- ского отделения ФГБНУ НЦН. ORCID: https://orcid.org/0000- 0002-5883-8119. Scopus Author ID: 6506228066. Researcher ID: F-8483-2014. eLibrary SPIN: 7191-1163.

Антон Раскуражев , ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80

Раскуражев А. А. — к. м. н., врач-невролог, старший научный сотрудник 1-го неврологического отделения ФГБНУ НЦН. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0522-767X. Researcher ID: K-7636-2012.

Алла Шабалина , ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80

Шабалина А.А. — к. м. н., ведущий научный сотрудник, руково- дитель лаборатории гемореологии, гемостаза и фармакоки- нетики с клинической лабораторной диагностикой ФГБНУ НЦН. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9604-7775. Researcher ID: B-2504-2018.

Евгений Ройтман , ФГБУН «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117997 Москва, ул. Островитянова, 1

Ройтман Е.В. — д. б. н., ведущий научный сотрудник ФГБНУ НЦН; профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой те- рапии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. E-mail: roitman@hemostas.ru. ORCID: https://orcid.org/0000- 0002-3015-9317. Scopus Author ID: 7004167632. Researcher ID: M-6541-2017.

Ключевые слова

цереброваскулярные заболевания, аспиринорезистентность, генетические полиморфизмы гена циклооксигеназы 1‐го типа, ацетилсалициловая кислота

Опубликован
2021-10-04
Раздел
Оригинальные исследования