Протеиназа-активируемые рецепторы PAR4 и система гемостаза при COVID-19

УДК 616.24-002.153

  • Денис Александрович Дьяков ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2; https://orcid.org/0000-0001-8667-9306
  • Ольга Евгеньевна Акбашева ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2; https://orcid.org/0000-0003-0680-8249
  • Людмила Викторовна Спирина ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2; ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН»; Россия, 634009 Томск, пер. Кооперативный, 5; https://orcid.org/0000-0002-5269-736X
  • Игорь Юрьевич Шувалов ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2; https://orcid.org/0000-0002-1096-807X
  • Амина Ерлановна Кебекбаева ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2; https://orcid.org/0000-0002-8827-7586
  • Никита Сергеевич Денисов ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2; https://orcid.org/0000-0003-1025-1674
  • Виктория Владимировна Макова ОГАУЗ «Медико-санитарная часть No 2»; Россия, 634040 Томск, ул. Бела Куна, 3 https://orcid.org/0000-0003-2287-9354
  • Владимир Николаевич Масунов ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2; https://orcid.org/0000-0003-4077-4839
Ключевые слова: протеиназа-активируемые рецепторы, PAR4, внебольничная пневмония, COVID-19, показатели гемостаза, трипсиноподобные протеиназы

Аннотация

Резюме. Введение. Протеиназа-активируемые рецепторы (англ. рroteinase-activated receptors, PAR) представлены на тромбоцитах, нейтрофилах, альвеолярном эпителии, эндотелиальных клетках, активация которых имеет важное значение в развитии тромбовоспаления при инфицировании вирусом SARS-CoV-2. Цель исследования: изучить содержание PAR4, активность нейтрофильной эластазы, трипсиноподобных протеиназ и показатели гемостаза при внебольничной пневмонии на фоне COVID-19. Материалы и методы. В исследование включено 92 пациента с диагнозом «внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония на фоне новой коронавирусной инфекции COVID-19». Контрольную группу составили 15 практически здоровых индивидуумов, у которых был отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на РНК SARS-CoV-2, а также отсутствовали в сыворотке крови антитела, связанные с SARS-CoV-2. При поступлении в стационар у пациентов и прохождении профилактического осмотра у практически здоровых лиц определяли содержание PAR4, С-реактивного белка (СРБ), активность нейтрофильной эластазы, трипсиноподобных протеиназ, показатели гемостаза. При госпитализации у 44 пациентов выявлен острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), 19 больным были назначены глюкокортикоиды. Результаты. На первые сутки госпитализации при COVID-19 содержание PAR4 увеличивалось, особенно при наличии ОРДС (рО2 < 95 мм рт. ст.), и было в 1,75 раз выше, чем у практически здоровых лиц. Возрастание PAR4 сопровождалось повышением СРБ в 12 раз, трипсиноподобных протеиназ — в 8,6 раз. У 20% больных выявлено снижение содержания PAR4 на первые сутки инфекции, при этом содержание СРБ возрастало в 17,8 раз, трипсиноподобных протеиназ — в 9,8 раз, повышалась активность нейтрофильной эластазы в 3,7 раз относительно контроля. Снижение PAR4 сопровождалось увеличением протромбинового времени в 6,7 раз и количества фибриногена в 2 раза. У лиц с низким содержанием PAR4 на момент госпитализации в дальнейшем развилась тяжелая форма COVID-19 с летальным исходом на 2–3-й неделе инфекции. Заключение. Изменение уровня PAR4 на первые сутки госпитализации может быть ранним признаком неблагоприятного течения COVID-19. Увеличение PAR4 связано с наличием ОРДС до появления признаков нарушения гемостаза. Снижение PAR4 ассоциировано с максимальным увеличением содержания СРБ, активности нейтрофильной эластазы, трипсиноподобных протеиназ, протромбинового времени и уровня фибриногена на ранних стадиях заболевания с последующим летальным исходом.

Литература

  1. Dolmatova E.V., Wang K., Mandavilli R., Griendling K.K. The effects of sepsis on endothelium and clinical implications. Cardiovasc Res. 2021;117(1):60–73. DOI: 10.1093/cvr/cvaa070.
  2. Ройтман Е. В., Вавилова Т. В., Маркин С. М. и др. Реалии применения антикоагулянтной терапии при COVID‐19. Тромбоз, гемостаз и реология. 2021;(1):18–26. DOI: 10.25555/ THR.2021.1.0957.
  3. McGonagle D., O’Donnell J.S., Sharif K. et al. Immune mechanisms of pulmonary intravascular coagulopathy in COVID‐19 pneumonia. Lancet Rheumatol. 2020;2(7): e437‐e445. DOI: 10.1016/S2665– 9913(20)30121–1.
  4. Kastenhuber E.R., Jaimes J.A., Johnson J.L. et al. Coagulation factors directly cleave SARS‐CoV‐2 spike and enhance viral entry. bioRxiv. 2021 Jul 30;2021.03.31.437960. DOI: 10.1101/2021.03.31.437960.
  5. Frydman G.H., Streiff M.B., Connors J.M., Piazza G. The potential role of coagulation factor Xa in the pathophysiology of COVID‐19: a role for anticoagulants as multimodal therapeutic agents. TH Open. 2020;4(4):e288‐e299. DOI: 10.1055/s‐0040–1718415.
  6. French S. L., Arthur J. F., Lee H. et al. Inhibition of proteaseactivated receptor 4 impairs platelet procoagulant activity during thrombus formation in human blood. J Thromb Haemost. 2016;14(8):1642–54. DOI: 10.1111/jth.13293.
  7. Rovai E.S., Alves T., Holzhausen M. Protease‐activated receptor 1 as a potential therapeutic target for COVID‐19. Exp Biol Med (Maywood). 2021;246(6):688–94. DOI: 10.1177/1535370220978372.
  8. Sriram K., Insel P.A. Inflammation and thrombosis in COVID‐19 pathophysiology: proteinase‐activated and purinergic receptors as drivers and candidate therapeutic targets. Physiol Rev. 2021;101(2):545–67. DOI: 10.1152/physrev.00035.2020.
  9. Iba T., Levy J.H. Inflammation and thrombosis: roles of neutrophils, platelets and endothelial cells and their interactions in thrombus formation during sepsis. J Thromb Haemost. 2018;16(2):231– 41. DOI: 10.1111/jth.13911.
  10. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности α1‐антитрипсина и α2‐макроглобулина в сыворотке крови человека. Вопросы медицинской химии. 1989;25(4):494–9.
  11. Оглоблина О.Г., Платонова Л.В., Пасхина Т.С. Измерение активности трипсинои эластазоподобных протеиназ полиморфноядерных лейкоцитов и уровня их кислотостабильных ингибиторов в бронхиальном секрете человека: методические рекомендации. М.: МГУ, 1984. 14 с.
  12. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID‐19). Версия 5 (08.04.2020). М.: Министерство здравоохранения Российский Федерации, 2020. 122 с.
  13. Chandrabalan A., Ramachandran R. Molecular mechanisms regulating proteinase‐activated receptors (PARs). FEBS J. 2021;288(8):2697–726. DOI: 10.1111/febs.15829.
  14. Guéant J.L., Guéant‐Rodriguez R.M., Fromonot J. et al. Elastase and exacerbation of neutrophil innate immunity are involved in multivisceral manifestations of COVID‐19. Allergy. 2021;76(6):1846–58. DOI: 10.1111/all.14746.
  15. Chen L., Gao B., Zhang Y. et al. PAR2 promotes M1 macrophage polarization and inflammation via FOXO1 pathway. J Cell Biochem. 2019;120(6):9799–809. DOI: 10.1002/jcb.28260.
  16. Kolpakov M.A., Guo X., Rafiq K. et al. Loss of protease‐activated receptor 4 prevents inflammation resolution and predisposes the heart to cardiac rupture after myocardial infarction. Circulation. 2020;142(8):758–75. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044340.
  17. Rudinga G.R., Khan G.J., Kong Y. Protease‐activated receptor 4 (PAR4): a promising target for antiplatelet therapy. Int J Mol Sci. 2018;19(2):573. DOI: 10.3390/ijms19020573.
  18. Gomides L.F., Duarte I.D., Ferreira R.G. et al. Proteinase‐activated receptor‐4 plays a major role in the recruitment of neutrophils induced by trypsin or carrageenan during pleurisy in mice. Pharmacology. 2012;89(5–6):275–82. DOI: 10.1159/000337378.
  19. Karampoor S., Hesamizadeh K., Maleki F. et al. A possible pathogenic correlation between neutrophil elastase (NE) enzyme and inflammation in the pathogenesis of coronavirus disease 2019 (COVID‐19). Int Immunopharmacol. 2021;100:108137. DOI: 10.1016/j. intimp.2021.108137.
  20. Thierry A.R., Roch B. Neutrophil extracellular traps and by‐products play a key role in COVID‐19: pathogenesis, risk factors, and therapy. J Clin Med. 2020;9(9):2942. DOI: 10.3390/jcm9092942.
  21. Ng H., Havervall S., Rosell A. et al. Circulating markers of neutrophil extracellular traps are of prognostic value in patients with COVID‐19. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(2):988–94. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.315267.
  22. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506. DOI: 10.1016/S0140–6736(20)30183–5.
  23. Kipshidze N., Dangas G., White C. J. et al. Viral coagulopathy in patients with COVID‐19: treatment and care. Clin Appl Thromb Hemost. 2020;26:1076029620936776. DOI: 10.1177/1076029620936776.
  24. Fender A.C., Rauch B.H., Geisler T., Schrör K. Protease‐activated receptor PAR‐4: an inducible switch between thrombosis and vascular inflammation? Thromb Haemost. 2017;117(11):2013–25. DOI: 10.1160/TH17–03–0219.
  25. Wilson S.J., Ismat F.A., Wang Z. et al. PAR4 (protease‐activated receptor 4) antagonism with BMS‐986120 inhibits human ex vivo thrombus formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(2):448– 56. DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.310104.
  26. Yang X., Yang Q., Wang Y. et al. Thrombocytopenia and its association with mortality in patients with COVID‐19. J Thromb Haemost. 2020;18(6):1469–72. DOI: 10.1111/jth.14848.
  27. Lim M.S., Mcrae S. COVID‐19 and immunothrombosis: pathophysiology and therapeutic implications. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;168:103529. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2021.103529.
  28. Jayarangaiah A., Kariyanna P.T., Chen X. et al. COVID‐19‐associated coagulopathy: an exacerbated immunothrombosis response. Clin Appl Thromb Hemost. 2020;26:1076029620943293. DOI: 10.1177/1076029620943293.
  29. Канская Н.В.,Удут В.В.,Дьяков Д.А. и др. Способ дифференциальной диагностики типа инфильтрации легочной ткани при пневмонии. Патент РФ на изобретение No 2738450 C1 по МПК G01N33/50 от 14.12.2020. Бюл. No 35. 12 с. Режим доступа: https://patenton.ru/patent/RU2738450C1.pdf.
  30. Сироткина О.В., Ермаков А.И., Гайковая Л.Б. и др. Микрочастицы клеток крови у больных COVID‐19 как маркер активации системы гемостаза. Тромбоз, гемостаз и реология. 2020;(4):35–40. DOI: 10.25555/THR.2020.4.0943.
  31. Дьяков Д.А., Акбашева О.Е., Зайцева А.А. Состояние системы протеолиза у больных внебольничной пневмонией, протекающей на фоне сахарного диабета типа 2. Молекулярная медицина. 2020;18(2):60–3. DOI: 10.29296/24999490–2020–02–11.
  32. Синьков С.В., Ройтман Е.В., Заболотских И.Б. Новые критерии сепсис‐индуцированной коагулопатии. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2019;(3):52–7. DOI: 10.21320/1818–474X‐2019–3–52–57.
  33. Осовских В.В., Васильева М.С., Баутин А.Е., Киселева Л.Н. Прогностическое значение отдельных маркеров гиперкоагуляции при сепсисе. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова.2020;(3):66–73. DOI: 10.21320/1818–474X‐2020– 3–66–73.

Биографии авторов

Денис Александрович Дьяков , ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2;

Дьяков Денис Александрович — ассистент кафедры биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России. E-mail: den66431511@yandex.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8667-9306.

Ольга Евгеньевна Акбашева , ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2;

Акбашева Ольга Евгеньевна — д. м. н., профессор кафедры биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0680-8249.

Людмила Викторовна Спирина , ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2; ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН»; Россия, 634009 Томск, пер. Кооперативный, 5;

Спирина Людмила Викторовна — д. м. н., профессор кафедры биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России; ведущий научный сотрудник НИИ онкологии ФГБНУ Томский НИМЦ РАН. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5269-736X.

Игорь Юрьевич Шувалов , ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2;

Шувалов Игорь Юрьевич — студент 6-го курса медико-биоло- гического факультета ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1096-807X.

Амина Ерлановна Кебекбаева , ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2;

Кебекбаева Амина Ерлановна — студент 6-го курса медико- биологического факультета ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8827-7586.

Никита Сергеевич Денисов , ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2;

Денисов Никита Сергеевич — ассистент кафедры биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1025-1674.

Виктория Владимировна Макова , ОГАУЗ «Медико-санитарная часть No 2»; Россия, 634040 Томск, ул. Бела Куна, 3

Макова Виктория Владимировна — врач клинической лабораторной диагностики ОГАУЗ МCЧ No 2. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2287-9354.

Владимир Николаевич Масунов , ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2;

Масунов Владимир Николаевич — аспирант кафедры организации здравоохранения и общественного здоровья ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4077-4839.

Ключевые слова

протеиназа-активируемые рецепторы, PAR4, внебольничная пневмония, COVID-19, показатели гемостаза, трипсиноподобные протеиназы

Опубликован
2022-10-01
Раздел
Оригинальные исследования