Влияние антикоагулянтной профилактики на активацию системы гемостаза в остром периоде коронавирусной инфекции

УДК 615.273.52:616-005.2:616.9

Аннотация

Резюме. Введение. Особенностью новой коронавирусной инфекции COVID-19 является высокий протромботический статус, получивший название COVID-19-ассоциированной коагулопатии, результатом которой является высокая частота тромботических событий, в частности, венозных тромбоэмболических осложнений. В связи с этим широкое распространение получила антитромботическая профилактика. С этой целью наиболее часто используются низкомолекулярные гепарины (НМГ), дозы которых остаются дискутабельными. Цель исследования: оценка влияния антикоагулянтной профилактики на степень активации системы гемостаза у больных COVID-19 в остром периоде заболевания. Материалы и методы. В наблюдательное исследование включены 165 пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением коронавирусной инфекции. Первое взятие образцов крови осуществляли у всех 165 пациентов (группа 1) при поступлении в стационар до начала терапии. На фоне антикоагулянтной профилактики обследовали часть больных (n=43; группа 2) на 3–5-е сутки и часть пациентов (n=40; группа 3) — на 8–10-е сутки пребывания в стационаре. Определяли следующие параметры гемостаза: концентрацию фибриногена, активность фактора VIII (FVIII), антитромбина, протеина C, уровень свободного протеина S и D-димера, активность и антиген фактора фон Виллебранда (vWF), а также генерацию тромбина методом калиброванной автоматизированной тромбинографии. В качестве контроля использовали образцы плазмы крови 68 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту. Результаты. У пациентов при поступлении в стационар (группа 1) по сравнению со здоровыми лицами выявлено увеличение концентрации фибриногена, D-димера, антигена и активности vWF, активности FVIII, значительное снижение уровня свободного протеина S, усиление генерации тромбина, снижение чувствительности к тромбомодулину. Данные прокоагулянтные изменения сохранялись на 3–5-е сутки заболевания (группа 2). На 8–10-й день (группа 3) установлена тенденция к снижению некоторых показателей, которые тем не менее оставались значительно выше, чем у здоровых лиц. При этом по показателям теста генерации тромбина отмечено отсутствие тромбинемии. Заключение. У пациентов в остром периоде COVID-19 наблюдаются значимые протромботические изменения, которые сохраняются в течение 3–5 суток госпитализации. К 8–10-м суткам, несмотря на проводимую терапию, остается высокий уровень маркеров гиперкоагуляции. При этом интегральный тест генерации тромбина однозначно свидетельствует об отсутствии тромбинемии, что, в свою очередь, указывает на эффективность проводимой антитромботической профилактики. Назначение высоких профилактических доз НМГ представляется оправданным, эффективным и безопасным.

Литература

1. Connors J.M., Levy J.H. COVID‐19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020;135(23):2033–40. DOI: 10.1182/blood.2020006000.
2. Лобастов К. В., Счастливцев И. В., Порембская О. Я. и др. COVID‐19‐ассоциированная коагулопатия: обзор современных рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике. Амбулаторная хирургия. 2020;(3–4):36–51. DOI: 10.21518/1995– 1477–2020–3–4–36–51.
3. Ko J.Y., Danielson M.L., Town M., Derado G. Risk factors for coronavirus disease 2019 (COVID‐19)‐associated hospitalization: COVID‐19‐associated hospitalization surveillance network and behavioral risk factor surveillance. Clin Infect Dis. 2021;72(11): e695‐e703. DOI: 10.1093/cid/ciaa1419.
4. Katneni U.K., Alexaki A., Hunt R.C., Schiller T. Coagulopathy and thrombosis as a result of severe COVID‐19 infection: a microvascular focus. Thromb Haemost. 2020;120(12):1668–79. DOI: 10.1055/ s‐0040–171584.
5. Schulman S., Hu Y., Konstantinides S. Venous thromboembolism in COVID‐19. Thromb Haemost. 2020;120(12):1642–53. DOI: 10.1055/ s‐0040–1718532.
6. Dobesh P.P., Trujillo T.C. Coagulopathy, venous thromboembolism, and anticoagulation in patients with COVID‐19. Pharmacotherapy. 2020;40(11):1130–51. DOI: 10.1002/phar.2465.
7. Loo J., Spittle D.A., Newnham M. COVID‐19, immunothrombosis and venous thromboembolism: biological mechanisms. Thorax. 2021;76(4):412–20. DOI: 10.1136/thoraxjnl‐2020–216243.
8. Галстян Г.М. Коагулопатия при COVID‐19. Пульмонология. 2020;30(5):645–57. DOI: 10.18093/0869–0189–2020–30–5–645– 657.
9. Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Макацария А.Д. и др. COVID‐19, септический шок и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Часть 2. Вестник РАМН. 2020;75(3):214–25. DOI: 10.15690/vramn1336.
10. Лобастов К.В., Порембская О.Я., Счастливцев И.В. Эффективность и безопасность применения антитромботической терапии при COVID‐19. Амбулаторная хирургия. 2021;18(2):17–30. DOI: 10.21518/1995–1477–2021–18–2.
11. Minno A.D., Ambrosino P., Calcaterra I., Minno M.N. COVID‐19 and venous thromboembolism: a meta‐analysis of literature studies. Semin Thromb Hemost. 2020;46(7):763–71. DOI: 10.1055/ s‐0040–1715456.
12. Ройтман Е. В., Вавилова Т. В., Маркин С. М. и др. Реалии применения антикоагулянтной терапии при COVID‐19. Тромбоз, гемостаз и реология. 2021;(1):18–25. DOI: 10.25555/ THR.2021.1.0957.
13. Flumignan R.L., Tinôco J.D., Pascoal P.I. at al. Prophylactic anticoagulants for people hospitalised with COVID‐19. Cochrane Database Syst Rev. 2020;10(10):CD013739. DOI: 10.1002/14651858.CD013739. Буланов А.Ю., Ройтман Е.В. Новая короновирусная инфекция, система гемостаза и проблемы дозирования гепаринов: это важно сказать сейчас. Тромбоз, гемостаз и реология. 2020;(2):11– 8. DOI: 10.25555/THR.2020.2.0913.
14. Bulanov A. Yu., Roitman E.V. New coronavirus infection, hemostasis and heparin dosing problems: It is important to say now. Trom­ boz, gemostaz i reologiya. 2020;(2):11–8. (In Russ.). DOI: 10.25555/ THR.2020.2.0913.
15. Колесников В.В., Ройтман Е.В., Леонов А.А. Антикоагулянтная терапия у пациентов с тяжелым течением COVID‐19 и высоким риском кровотечений. Тромбоз, гемостаз и реология. 2022;(1):59–68. DOI: 10.25555/THR.2022.1.1010.
16. Billett H.H., Reyes‐Gil M., Szymanski J. et al. Anticoagulation in COVID‐19: effect of enoxaparin, heparin, and apixaban on mortality. Thromb Haemost. 2020;120(12):1691–9. DOI: 10.1055/s‐0040– 1720978.
17. Hemker H., Dieri А., Smedt E., Beguin S. Thrombin generation, a function test of the hemostatic–thrombotic system. Thromb Hae­ most. 2006;96(5):553–61. DOI: 10.1160/TH06–07–0408.
18. Наместников Ю.А. Тест генерации тромбина — интегральный показатель системы свертывания крови. Гематология и трансфузиология. 2010;55(2):32–9. (In Russ.).
19. Васина Л.В., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры. Регионарное кровообраще­ ние и микроциркуляция. 2017;16(1):4–15. DOI: 10.24884/1682– 6655–2017–16–1–4–15.
20. Петрищев Н.Н., Халепо О.В., Вавиленкова Ю.А., Власов Т.Д. COVID‐19 и сосудистые нарушения (обзор литературы). Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2020;19(3):90– 8. DOI: 10.24884/1682–6655–2020–19–3–90–98.
21. Oudkerk M., Büller H.R., Kuijpers D. et al. D‐dimer and COVID‐19. Radiology. 2020;297(3):343–4. DOI: 10.1148/radiol.2020203481.
22. Матвиенко О.Ю., Корсакова Н.Е., Лернер А.А. и др. Cостояние плазменного звена гемостаза у пациентов с коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS‐CoV‐2. Тромбоз, гемо­ стаз и реология. 2020;(4):52–6. DOI: 10.25555/THR.2020.4.0945.
23. Rezende S.M., Simmonds R.E., Lane D.A. Coagulation, inflammation, and apoptosis: different roles for protein S and the protein S–C4b binding protein complex. Blood. 2004;103(4):1192–201. DOI: 10.1182/blood‐2003–05–1551.
24. Griffin J.H., Fernández J.A., Gale A.J, Mosnier L.O. Activated protein C. J Thromb Haemost. 2007;5 Suppl 1:73–80. DOI: 10.1111/j.1538– 7836.2007.02491.x.
25. Hepner M., Karlaftis V. Protein C. Methods Mol Biol. 2013;992:365– 72. DOI: 10.1007/978–1–62703–339–8_29.