Акушерский атипичный гемолитико-уремический синдром и сепсис: есть ли связь?

УДК 616-005.6:616.151:616-036

Аннотация

Резюме. Введение. Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) и сепсис представляют собой наиболее тяжелые формы акушерской тромботической микроангиопатии (ТМА). При этом дифференциальная диагностика между сепсисом и аГУС в акушерской практике крайне сложна, особенно учитывая возможность их сочетания. Цель исследования: оценить особенности течения и прогноза аГУС при сочетании его с сепсисом в послеродовом периоде. Материалы и методы. В неконтролируемое нерандомизированное ретроспективное исследование включено 98 пациенток с акушерским аГУС: группа 1 — 78 пациенток с «чистым» акушерским аГУС (группа «аГУС»), группа 2 — 20 пациенток с сочетанием аГУС и сепсиса (группа «аГУС + сепсис»). Определяли лабораторные показатели, принятые в общеклинической практике (общий, биохимический, иммунологический анализы крови, коагулограмму, уровень D-димера). Результаты. У всех пациенток были выявлены комплемент-активирующие состояния, среди которых частота мочевой и акушерской инфекций оказалась значимо выше в группе 2 (р < 0,05). В группе «аГУС + сепсис» помимо признаков ТМА наблюдали выраженный нейтрофильный лейкоцитоз (25,0 [19,5; 28,0]×109/л), повышение уровней прокальцитонина (10,0 [5,4; 10,5] нг/мл), пресепсина (1992,0 [167,0; 3000,0] пг/мл), С-реактивного белка (61,0 [23,0; 111,0] мг/л) и более выраженную, чем в группе «аГУС», коагулопатию: низкий уровень фибриногена (1,1 [1,0; 1,9] г/л vs. 3,5 [2,7; 4,2] г/л; р=0,005) при повышенном уровне D-димера (свыше 0,5 мкг/мл). Помимо антибактериальной и плазмотерапии, 49 из 78 (62,8%) пациенткок в группе «аГУС» и 11 из 20 (55,0%) в группе «аГУС + сепсис» получали экулизумаб в дозе 900 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед, на 5-й неделе — 1200 мг 1 раз в неделю с последующим переходом на поддерживающий режим (1200 мг каждые 2 нед). Выживаемость в группе «аГУС+сепсис» была почти вдвое ниже (55,0% vs. 84,7%), чем в группе «аГУС». Заключение. Прогноз акушерского аГУС в сочетании с сепсисом крайне неблагоприятен, обуславливает необходимость своевременного выявления и лечения инфекционных осложнений у беременных и родильниц. Учитывая роль активации комплемента в патогенезе сепсиса, может обсуждаться назначение экулизумаба после купирования инфекционного процесса.

Литература

1. Rudd K.E., Kissoon N., Limmathurotsakul D. et al. The global burden of sepsis: barriers and potential solutions. Crit Care. 201823;22(1):232. DOI: 10.1186/s13054–018–2157-z.
2. Perner A., Gordon A.C., De-Backer D. et al. Sepsis: frontiers in diagnosis, resuscitation and antibiotic therapy. Intensive Care Med. 2016;42(12):1958–69. DOI: 10.1007/s00134–016–4577-z.
3. Burlinson C.E.G., Sirounis D., Walley K.R., Chau A. Sepsis in pregnancy and the puerperium. Int J Obstet Anesth. 2018;36:96–107. DOI: 10.1016/j.ijoa.2018.04.010.
4. Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 6 февраля 2017 г. No 15–4/10/2–728. Септические осложнения в акушерстве. Клинические рекомендации (протоколы лечения). M., 2017. 45 с. Режим доступа: https://rd1.medgis.ru/ uploads/userfiles/shared/StandartMed/Protokol-acusher/12.pdf.
5. Imran M.A., Shaikh N., Chanda A., Abdul G. Puerperal sepsis and multiple organ dysfunctions caused by group A streptococcus. Qatar Medical Journal. 2019;2019:83. DOI: 10.5339/qmj.2019. qccc.83.
6. Rao S., Jim B. Acute kidney injury in pregnancy: the changing landscape for the 21st century. Kidney Int Rep. 2018;3(2):247–57. DOI: 10.1016/j.ekir.2018.01.011.
7. Tsai H.M. A mechanistic approach to the diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome. Transfus Med Rev. 2014;28(4):187–97. DOI: 10.1016/j.tmrv.2014.08.004.
8. Fakhouri F., Fremeaux-Bacchi V. Does hemolytic uremic syndrome differ from thrombotic thrombocytopenic purpura. Nat Clin Pract Nephrol. 2007;3(12):679–87. DOI: 10.1038/ncpneph0670.
9. Noris M., Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009;361(17):1676–87. DOI: 10.1056/NEJMra0902814.
10. Козловская Н.Л., Коротчаева Ю.В., Шифман Е.М., Кудлай Д.А. Акушерский атипичный гемолитико-уремический синдром: виновата беременность или ее осложнения? Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020;19(4):81–91. DOI: 10.20953/1726–1678–2020–4–81–91.
11. Sakamaki Y., Konishi K., Hayashi K. et al. Renal thrombotic microangiopathy in a patient with septic disseminated intravascular coagulation. BMC Nephrol. 2013;14:260. DOI: 10.1186/1471–2369– 14–260.
12. Booth K.K., Terrell D.R., Vesely S.K., George J.N. Systemic infections mimicking thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 2011;86(9):743–51. DOI: 10.1002/ajh.22091.
13. Abe T., Kubo K., Izumoto S. et al. Complement activation in human sepsis is related to sepsis-induced disseminated intravascular coagulation. Shock. 2020;54(2):198–204. DOI: 10.1097/ SHK.0000000000001504.
14. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F. et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J Am Soc Nephrol. 2010;21(5):859–67. DOI: 10.1681/ ASN.2009070706.
15. Sriskandan S. Severe peripartum sepsis. J R Coll Physicians Edinb. 2011;41(4):339–46. DOI: 10.4997/JRCPE.2011.411.
16. Snyder C.C., Barton J.R., Habli M., Sibai B.M. Severe sepsis and septic shock in pregnancy: indications for delivery and maternal and perinatal outcomes. J Mat Fetal Neonat Med. 2013;26(5):503– 6. DOI: 10.3109/14767058.2012.739221.
17. Cantwell R., Clutton-Brock T., Cooper G. et al. Saving mothers’ lives: reviewing maternaldeaths to make motherhood safer: 2006– 2008. The eighth report of the Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom. BJOG. 2011;118 Suppl 1:1–203. DOI: 10.1111/j.1471–0528.2010.02847.x.
18. Kozlovskaya N.L., Korotchaeva Yu.V., Bobrova L. A. Adverse outcomes in obstetric atypical haemolytic uraemic syndrome: a case series analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019;32(17):2853–9. DOI: 10.1080/14767058.2018.1450381.
19. Shields A., de Assis V., Halscott T. Top 10 pearls for the recognition, evaluation, and management of maternal sepsis. Obstet Gynecol. 2021;138(2):289–304. DOI: 10.1097/AOG.0000000000004471.
20. Нормальная беременность. Клинические рекомендации. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020. 80 с. Режим доступа: https://minzdrav.samregion.ru/wp-content/uploads/sites/28/2020/12/normalnaya-beremennost.pdf.
21. Iba T., Nishida O., Levy J.H., Levi M. Nevertheless, the importance of coagulation abnormalities should be emphasized in international sepsis guidelines J Intensive Care. 2022;21;10(1):4. DOI: 10.1186/s40560–022–00596–6.
22. Iba T., Levy J.H. Inflammation and thrombosis: roles of neutrophils, platelets and endothelial cells and their interactions in thrombus formation during sepsis. J Thromb Haemost. 2018;16(2):231– 241. DOI: 10.1111/jth.13911.
23. Kapoor M., Panda P.K., Saini L.K., Bahurupi Y. Disseminated intravascular coagulation score and sepsis-induced coagulopathy score in prediction of COVID-19 severity: A retrospective analysis. Indian J Crit Care Med. 2021;25(12):1357–63. DOI: 10.5005/jpjournals-10071–24056.
24. Schwameis M., Schörgenhofer C., Assinger A. et al. VWF excess and ADAMTS13 deficiency: a unifying pathomechanism linking inflammation to thrombosis in DIC, malaria, and TTP. Thromb Haemost. 2015;113(4):708–18. DOI: 10.1160/TH14–09–0731.
25. Yamashita Y., Naitoh K., Wada H. et al. Elevated plasma levels of soluble platelet glycoprotein VI (GPVI) in patients with thrombotic microangiopathy. Thromb Res. 2014;133(3):440–4. DOI: 10.1016/j. thromres.2013.11.023.
26. Ito-Habe N., Wada H., Matsumoto T. et al. Elevated Von Willebrand factor propeptide for the diagnosis of thrombotic microangiopathy and for predicting a poor outcome. Int J Hematol. 2011;93(1):47– 52. DOI: 10.1007/s12185–010–0732–4.
27. Wada H. Disseminated intravascular coagulation. Clin Chim Acta. 2004;344(1–2):13–21. DOI: 10.1016/j.cccn.2004.02.015.
28. Ruggeri Z.M. ,Zimmerman T.S. The complex multimeric composition of factor VIII/von Willebrand factor. Blood. 1981;57(6):1140–3.
29. Arya M., Anvari B., Romo G.M. et al. Ultralarge multimers of von Willebrand factor form spontaneous high-strength bonds with the platelet glycoprotein Ib-IX complex: studies using optical tweezers. Blood. 2002;99(11):3971–7. DOI: 10.1182/blood-2001–11–0060.
30. Levi M., Scully M., Singer M. The role of ADAMTS-13 in the coagulopathy of sepsis. J Thromb Haemost. 2018;16(4):646–51. DOI: 10.1111/jth.13953.
31. Peigne V., Azoulay E., Coquet I. et al. The prognostic value of ADAMTS-13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats, member 13) deficiency in septic shock patients involves interleukin-6 and is not dependent on disseminated intravascular coagulation. Crit Care. 2013;17(6):R273. DOI: 10.1186/cc13115.
32. Taylor F.B., Toh C.H., Hoots W.K. et al. Scientific subcommittee on disseminated intravascular coagulation (DIC) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH): towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost. 2001;86(5):1327–30. DOI: 10.1055/s-0037–1616068.
33. Kurosawa S., Stearns-Kurosawa D.J. Complement, thrombotic microangiopathy and disseminated intravascular coagulation. J Intensive Care. 2014;2(1):65. DOI: 10.1186/s40560–014–0061–4.
34. Krem M.M., Di Cera E. Evolution of enzyme cascades from embryonic development to blood coagulation. Trends Biochem Sci. 2002;27(2):67–74. DOI: 10.1016/S0968–0004(01)02007–2.
35. Loof T.G., Morgelin M., Johansson L. et al. Coagulation, an ancestral serine protease cascade, exerts a novel function in early immune defense. Blood. 2011;118(9):2589–98. DOI: 10.1182/blood-2011–02– 337568.
36. Rittirsch D., Flierl M.A., Ward P.A. Harmful molecular mechanisms in sepsis. Nat Rev Immunol. 2008;8(10):776–87. DOI: 10.1038/ nri2402.
37. Lee B.C., Mayer C.L., Leibowitz C.S. et al. Quiescent complement in nonhuman primates during E. coli Shiga toxin-induced hemolytic uremic syndrome and thrombotic microangiopathy. Blood. 2013;122(5):803–6. DOI: 10.1182/blood-2013–03–490060.
38. Abe T. Complement-mediated thrombotic microangiopathy secondary to sepsis-induced disseminated intravascular coagulation successfully treated with eculizumab: A case report. Medicine (Baltimore). 2017;96(6):e6056.
39. Galic S., Csuka D., Prohászka Z. et al. A case report of a child with sepsis induced multiorgan failure and massive complement consumption treated with a short course of Eculizumab: A case of crosstalk between coagulation and complement? Medicine (Baltimore). 2019;98(4):e14105. DOI: 10.1097/MD.0000000000014105.
40. Bjørkto M.H., Barratt-Due A., Nordøy I. et al. The use of eculizumab in Capnocytophaga canimorsus associated thrombotic microangiopathy: a case report. BMC Infect Dis. 2021;21(1):137. DOI: 10.1186/s12879–021–05789–2.
41. Ward P.A. Role of C5 activation products in sepsis. Scientific World J. 2010;10:2395–402. DOI: 10.1100/tsw.2010.216.
42. Raina R., Grewal M.K., Radhakrishnan Y. et al. Optimal management of atypical hemolytic uremic disease: challenges and solutions. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2019;12:183–204. DOI: 10.2147/ IJNRD.S215370.