Антиагрегантное действие умифеновира в условиях гиперцитокинемии

УДК 615.151.55:547.592

Аннотация

Резюме. Введение. Тромбоциты играют ключевую роль в тромбообразовании, опосредованном вирусной инфекцией, и могут быть первыми клетками крови, которые в большом количестве взаимодействуют с SARS-CoV-2. Снижая активность тромбоцитов, можно предотвратить или отсрочить прогрессирование коронавирусной инфекции. Цель исследования: изучить влияние умифеновира на процесс активации тромбоцитов in vitro и in vivo без и в условиях гиперцитокинемии. Материалы и методы. Эксперименты выполнены на цельной крови кроликов породы Шиншилла и беспородных крыссамцов. Препаратом сравнения в опытах in vitro была выбрана ацетилсалициловая кислота (АСК). В качестве индуктора агрегации тромбоцитов использовали аденозиндифосфат (АДФ, 5 мкМ). Умифеновир и препарат сравнения (АСК) изучали в концентрациях 100, 10 и 1 мкМ. Гиперцитокинемию воспроизводили при добавлении в тест-систему 10 мкМ раствора липополисахарида (ЛПС; E. coli O111: B4). В опытах in vivo умифеновир (4 мг/кг) вводили однократно внутрижелудочно за 1 час до исследования; гиперцитокинемию создавали внутривенным введением ЛПС (2 мг/кг) в хвостовую вену крысы. Результаты. Умифеновир в изученных концентрациях не оказывал защитного действия в отношении АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов in vitro, а в условиях гиперцитокинемии проявлял высокую антиагрегантную активность и по значению концентрации, ингибирующей агрегацию тромбоцитов на 50% (IC50), превосходил АСК в 4,6 раза. В опытах in vivo в условиях гиперцитокинемии антиагрегантный эффект умифеновира увеличивался в 1,7 раза по сравнению с его эффектом на интакных животных. Заключение. Cпособность умифеновира стабилизировать процессы гемостаза и, в частности, его позитивное действие на процесс агрегации тромбоцитов может внести существенный вклад в снижение риска развития COVID-19-ассоциированных тромбозов.

Для цитирования: Спасов А.А., Кучерявенко А.Ф., Сиротенко В.С., Гайдукова К.А., Усков Г.М. Антиагрегантное действие умифеновира в условиях гиперцитокинемии. Тромбоз, гемостаз и реология. 2024;(1):49–56.

Литература

1. Насонов Е.Л., Бекетова Т.В., Решетняк Т.М. и др. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID‐19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания: на перекрестке проблем тромбовоспаления и аутоиммунитета. Научно-практическая ревматология. 2020;58(4):353–67. DOI: 10.47360/1995‐4484‐202 0‐353‐367.
2. Wong, J.P., Viswanathan S., Wang M. et al. Current and future developments in the treatment of virus‐induced hypercytokinemia. Future Med Chem. 2017;9(2):169–78. DOI: 10.4155/ fmc‐2016‐0181.
3. Li H., Liu L., Zhang D. et al. SARS‐CoV‐2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet. 2020;395(10235):1517–20. DOI: 10.1016/S0140‐6736(20)30920‐X.
4. O’Kennedy N., Duttaroy А.К. Platelet hyperactivity in COVID‐19: Can the tomato extract Fruitflow® be used as an antiplatelet regime? Med Hypotheses. 2021;147:110480. DOI: 10.1016/j. mehy.2020.110480.
5. Siguret V., Voicu S., Neuwirth M. et al. Are antiphospholipid antibodies associated with thrombotic complications in critically ill COVID‐19 patients? Thromb Res. 2020;195:74–6. DOI: 10.1016/j. thromres.2020.07.016.
6. McDonald B., Davis R.P., Kim S.‐J. et al. Platelets and neutrophil extracellular traps collaborate to promote intravascular coagulation during sepsis in mice. Blood. 2017;129(10):1357–67. DOI: 10.1182/blood‐2016‐09‐741298.
7. Fajgenbaum D. C., June C. H. Cytokine storm. N Engl J Med. 2020;383(23):2255–73. DOI: 10.1056/NEJMra2026131.
8. Петрищев Н.Н., Халепо О.В., Вавиленкова Ю.А., Власов Т.Д. COVID‐19 и сосудистые нарушения (обзор литературы). Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2020;19(3):90–8. DOI: 10.24884/1682‐6655‐2020‐19‐3‐90‐98.
9. Beaulieu L.M., Lin E., Mick E. et al. Interleukin 1 receptor 1 and interleukin 1β regulate megakaryocyte maturation, platelet activation, and transcript profile during inflammation in mice and humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(3):552–64. DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.302700.
10. Behrens E.M., Koretzky G.A. Review: cytokine storm syndrome: looking toward the precision medicine era. Arthritis Rheumatol. 2017;69(6):1135–43. DOI: 10.1002/art.40071.
11. Clark S.R., Ma A.C., Tavener S.A. et al. Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. Nat Med. 2007;13(4):463–9. DOI: 10.1038/nm1565.
12. Lopes Pires M.E., Clarke S.R., Marcondes S., Gibbins J.M. Lipopolysaccharide potentiates platelet responses via toll‐like receptor 4‐stimulated Akt‐Erk‐PLA2signalling. PLoS One. 2017;12(11): e0186981. DOI: 10.1371/journal.pone.0186981.
13. Huang D., Yu H., Wang T. et al. Efficacy and safety of umifenovir for coronavirus disease 2019 (COVID‐19): a systematic review and meta‐analysis. J Med Virol. 2021;93(1):481–90. DOI: 10.1002/ jmv.26256.
14. Макаров В.А., Спасов А.А., Плотников М.Б. и др. Методические рекомендации по изучению лекарственных средств, влияющих на гемостаз. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП». М., 2012. 453–79.
15. Amison R.T., Arnold S., O’Shaughnessy B.G. et al. Lipopolysaccharide (LPS) induced pulmonary neutrophil recruitment and platelet activation is mediated via the P2Y 1 and P2Y14 receptors in mice. Pulm Pharmacol Ther. 2017;45:62–8. DOI: 10.1016/j. pupt.2017.05.005.
16. Fu H.Q., Yang T., Xiao W. et al. Prolonged neuroinflammation after lipopolysaccharide exposure in aged rats. PLoS One. 2014;9(8): e106331. DOI: 10.1371/journal.pone.0106331.
17. Koupenova M., Freedman J.E. Platelets and immunity: going viral. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(7):1605–7. DOI: 10.1161/ ATVBAHA.120.314620.
18. Teuwen L.‐A., Geldhof V., Pasut A., Carmeliet P. COVID‐19: the vasculature unleashed. Nat Rev Immunol. 2020;20(7):389–91. DOI: 10.1038/s41577‐020‐0343‐0.
19. Manne B. K., Denorme F., Middleton E. A. et al. Platelet gene expression and function in patients with COVID‐19. Blood. 2020;136(11):1317–29. DOI: 10.1182/blood.2020007214.
20. Hottz E.D., Azevedo‐Quintanilha I.G., Palhinha L. et al. Platelet activation and platelet‐monocyte aggregate formation trigger tissue factor expression in patients with severe COVID‐19. Blood. 2020;136(11):1330–41. DOI: 10.1182/blood.2020007252.
21. Zhang G., Han J., Welch E.J. et al. Lipopolysaccharide stimulates platelet secretion and potentiates platelet aggregation via TLR4/ MyD88 and the cGMP‐dependent protein kinase pathway. J Immunol. 2009;182(12):7997–8004. DOI: 10.4049/jimmunol.0802884.
22. Barrett T.J., Lee A.H., Xia Y. et al. Platelet and vascular biomarkers associate with thrombosis and death in coronavirus disease. Circ Res. 2020;127(7):945–7. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317803.
23. Ленева И.А., Гуськова Т.А. Арбидол — эффективный препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ: обзор результатов клинических исследований. РМЖ. 2008;(29):1972–6.