Результаты открытого рандомизированного перекрестного сравнительного исследования безопасности, фармакодинамических и фармакокинетических свойств препарата ромиплостим у здоровых добровольцев

УДК 616.155.294-615.038

Аннотация

Резюме. Введение. Перспективным направлением в лечении иммунной тромбоцитопении в настоящее время является использование агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, среди которых широко используется пептидное антитело ромиплостим. Цели исследования: изучение безопасности, переносимости и фармакодинамической эквивалентности, а также предварительное изучение фармакокинетических свойств и иммуногенности исследуемого препарата Стимплейт в сравнении с референтным препаратом Энплейт при однократном подкожном введении здоровым добровольцам. Материалы и методы. В открытое рандомизированное перекрестное в двух периодах исследование безопасности, переносимости, фармакодинамики (ФД) и фармакокинетики (ФК) исследуемого препарата в сравнении с референтным препаратом были включены 30 здоровых добровольцев в возрасте 18–49 лет, рандомизированных в соотношении 1:1 в 2 группы. Для сравнительной оценки свойств препаратов в группе 1 в периоде I вводился исследуемый препарат в дозе 2 мкг/кг, в периоде II — референтный препарат в дозе 2 мкг/кг; в группе 2 препараты вводились в обратной последовательности в дозе 2 мкг/кг. Результаты. При межгрупповом сравнении количества тромбоцитов статистически значимых различий ни в одной из временных точек (от момента введения исследуемого и референтного препаратов) не выявлено (p>0,05). Проведенное межгрупповое сравнение ФД параметров — максимального уровня тромбоцитов (Рmax), площади под кривой («уровень тромбоцитов — время», AUCPlt), времени регистрации максимального уровня тромбоцитов (Тmax), отношения максимального уровня тромбоцитов к исходному (до введения препарата, Pmax/P0) не выявило статистически значимых различий между группами (p > 0,05). Продемонстрирована фармакодинамическая эквивалентность исследуемого и референтного препаратов. Проведенный фармакокинетический анализ продемонстрировал высокую вариабельность параметров ФК. Статистически значимых различий между группами по концентрации ромиплостима в крови не выявлено (p>0,05), что свидетельствует о схожести фармакокинетических профилей исследуемого и референтного препарата. Заключение. Препарат Стимплейт в сравнении с референтным препаратом у здоровых добровольцев при однократном подкожном введении хорошо переносился, был сопоставим по изучаемым параметрам безопасности и иммуногенности, был эквивалентен по параметрам ФД и имел схожий фармакокинетический профиль.

Для цитирования: Вёрткин А.Л., Кнорринг Г.Ю., Рогова И.В., Асадуллин П.О., Кучер С.А., Харьковский В.А., Седякина Ю.В., Маркова О.А., Матюшина Р.О., Борозинец А.Ю. Результаты открытого рандомизированного перекрестного сравнительного исследования безопасности, фармакодинамических и фармакокинетических свойств препарата ромиплостим у здоровых добровольцев. Тромбоз, гемостаз и реология. 2024;(1):85–95.

Литература

1. Клинические рекомендации — Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых — 2021–2022– 2023 (02.09.2021). М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021. 36 с. Режим доступа: http://disuria. ru/_ld/11/1117_kr21D69p3MZ.pdf. [Дата обращения: 15.10.2023].
2. Provan D., Stasi R., Newland A.S. et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;115(2):168–86. DOI: 10.1182/ blood-2009-06-225565.
3. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from international working group. Blood. 2009;113(11):2386–93. DOI: 10.1182/ blood-2008-07-162503.
4. Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Егорова Е.К. и др. Дифференциальная диагностика тромбоцитопений. Онкогематология. 2017;12(1):78–87. DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-78-87. 
5. Fontana V., Jy W., Ahn E.R. et al. Increased procoagulant cellderived microparticles (C–MP) in splenectomized patients with ITP. Thromb Res. 2008;122(5):599–603. DOI: 10.1016/j. thromres.2007.12.022.
6. Гриценко Т.А., Косякова Ю.А., Давыдкин И.Л. и др. Болезни крови в амбулаторной практике. Под ред. И.Л. Давыдкина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 272 с.
7. Jaïs X., Ioos V., Jardim C. et al. Splenectomy and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thorax. 2005;60(12):1031–4. DOI: 10.1136/thx.2004.038083.
8. Pulanić D., Bátorová A., Bodó I. et al. Use of thrombopoietin receptor agonists in adults with immune thrombocytopenia: a systematic review and Central European expert consensus. Ann Hematol. 2023;102(4):715–27. DOI: 10.1007/s00277-023-05114-8.
9. Bussel J.B., Soff G., Balduzzi A. et al. A review of romiplostim mechanism of action and clinical applicability. Drug Des Devel Ther. 2021;15:2243–68. DOI: 10.2147/DDDT.S299591.
10. Lozano M.L., Godeau B., Grainger J. et al. Romiplostim in adults with newly diagnosed or persistent immune thrombocytopenia. Expert Rev Hematol. 2020;13(12):1319–32. DOI: 10.1080/17474086. 2020.1850253.
11. Общая характеристика лекарственного препарата Стимплейт. Регистрационный номер: ЛП-No (003275)-(РГ-RU) от 26.09.2023. Режим доступа: https://www.generium.ru/ upload/preparations/stimpleyt/Общая_характеристика_ЛП_ Стимплейт.pdf. [Дата обращения: 15.10.2023].
12. Bussel J. B., Kuter D. J., George J. N. et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med. 2026;355(16):1672–81. DOI: 10.1056/NEJMoa054626.
13. He X., Ran N., Wang T., Shao Z. Efficacy and quality of life of Romiplostim in adults and children with immune thrombocytopenia: a review. Medicine (Baltimore). 2022;101(50):e32345. DOI: 10.1097/MD.0000000000032345.
14. Аббасова С.Г., Стрижакова О.М., Лягоскин И.В. и др. Сопоставимость функциональных свойств разрабатываемого биоаналогичного препарата GNR-069 и референтного лекарственного препарата Энплейт® in vitro. Биофармацевтический журнал. 2023;15(2):29–39. DOI: 10.30906/2073-8099-2023-15-2-29-39. 
15. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a novel thrombopoietin receptor ligand. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(6):628–38. DOI: 10.1016/j. clpt.2004.08.010.
16. Stata user’s guide. Release 18. College Station, TX: StataCorp LLC, 2023. 396 p. Available at: https://www.stata.com/manuals/u.pdf. [Accessed: 15.10.2023].
17. Zhang Y., Huo M., Zhou J., Xie S. PKSolver: an add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comp Meth Prog Biomed. 2010;99(3):306–14. DOI: 10.1016/j. cmpb.2010.01.007.
18. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. U.S. Department of Health and Human Services, 2017. 155 p.  Available at: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf. [Accessed: 15.10.2023]. 
19. Общая характеристика лекарственного препарата Энплейт. Регистрационный номер: ЛП-No (000352)-(РГ-RU). Минздрав России, 2023. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav. ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid = 71642ccf-ac0a-4d6bbcaa-62d65fd4dc91. [Дата обращения: 15.10.2023].
20. CHMP assessment report for Nplate. EMEA/654269/2008. European Medicines Agency, 2008. 59 р. Available at: https://www.ema. europa.eu/en/documents/assessment-report/nplate-epar-publicassessment-report_en.pdf. [Accessed: 15.10.2023]. 
21. Singh I., Swetha R.K., Patel R. et al.; Romiplostim Study Group. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, efficacy and safety of a romiplostim biosimilar in chronic refractory immune thrombocytopenic purpura (ITP) patients. Indian J Hematol Blood Transfus. 2022;38(1):111–21. DOI: 10.1007/s12288-021-01431-y.