Применение эмицизумаба у пациентов с неосложненной тяжелой гемофилией А: результаты мультицентрового российского исследования

УДК 616.155.2:615.035

Аннотация

Резюме. Введение. Гемофилия А — наследственное заболевание, вызванное дефицитом или отсутствием фактора свертывания крови VIII (FVIII), характеризующееся спонтанными или посттравматическими кровотечениями. Основной терапевтический подход заключается в регулярных внутривенных инфузиях FVIII и сопряжен с риском развития ингибиторов FVIII у 20–30% ранее нелеченых пациентов, ухудшая прогноз и требуя смены терапии. Эмицизумаб был одобрен в США в 2017 г., а в 2018 г. зарегистрирован в Европейском Союзе, Японии и России для профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии А. Цель: оценить эффективность профилактического применения эмицизумаба в снижении общей частоты кровотечений и частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией А без ингибиторов по сравнению с историческими данными и результатами предшествующей 6-месячной терапии FVIII. Материалы и методы. С июня 2019 г. по июнь 2023 г. проведено многоцентровое интервенционное нерандомизированное неконтролируемое проспективное открытое исследование, которое проходило в 6 клинических центрах Российской Федерации. В исследовании приняли участие мужчины в возрасте от 18 до 60 лет с тяжелой врожденной гемофилией А (активность эндогенного FVIII < 1%) без ингибиторов FVIII, получавшие до включения в исследование заместительную факторную терапию в профилактическом режиме или в режиме по требованию. Эффективность терапии эмицизумабом сравнивалась с результатами исторического контроля (данные за 6 месяцев до включения в исследование, полученные из медицинских карт пациентов) и результатами применения препаратов FVIII за 6 месяцев терапии в начальном периоде исследования. Безопасность терапии оценивалась у всех пациентов, прошедших скрининг. Продолжительность участия для каждого пациента, исключая период скрининга, составляла 90 ± 1 неделю. Результаты. Прошли скрининг 30 пациентов и 83,3% (25/30) пациентов завершили исследование согласно протоколу. К 26-й неделе терапии эмицизумабом значительно сократилось количество кровотечений: 57,7% пациентов не имели кровотечений (95% доверительный интервал = 36,9–76,6) в период терапии эмицизумабом по сравнению с 7,7% (p = 0,0003) во время терапии препаратами FVIII и 11,5% (p = 0,0047) по данным исторического контроля. Медиана годовой частоты кровотечений, потребовавших терапии, была значительно ниже на профилактике эмицизумабом и составила 0 (диапазон: 0,0–19,7) эпизодов по срав- нению с 20,7 (диапазон: 0,0–219,5) эпизодами в период терапии препаратами FVIII и 15,0 (диапазон: 0,0–341,2) эпизодами по данным исторического контроля. Исследование показало равный профиль безопасности терапии препаратами FVIII и эмицизумаба: нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 66,7% (20/30) больных в период терапии FVIII и у 69,2% (18/26) пациентов в период профилактического лечения эмицизумабом. У большинства пациентов наблюдались легкие и умеренные НЯ как в период терапии FVIII, так и в период терапии эмицизумабом. В исследовании не было жизнеугрожающих НЯ и смертей. Заключение. Эмицизумаб в исследовании продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с традиционной терапией FVIII при сопоставимой безопасности.

Для цитирования: Зозуля Н. И., Зоренко В. Ю., Полянская Т. Ю., Тимофеева М. А., Поспелова Т. И., Бабаева Т. Н., Андреева Т. А., Константинова В. Н., Птушкин В. В. Применение эмицизумаба у пациентов с неосложненной тяжелой гемофилией А: результаты мультицентрового российского исследования. Тромбоз, гемостаз и реология. 2025;(1):98–109.

Литература

1. Клинические рекомендации —  Гемофилия —  2023–2024– 2025 (04.05.2023). М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2023. 39 с. Режим доступа: http://disuria.ru/_ ld/12/1291_kr23D66D67MZ.pdf. [Дата обращения: 10.09.2024].
2. Oldenburg J., Mahlangu J. N., Kim B. et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med. 2017;377(9):809–18. DOI: 10.1056/NEJMoa1703068.
3. Srivastava A., Santagostino E., Dougall A. et al.; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panelists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020;26 Suppl 6:1–158. DOI: 10.1111/hae.14046.
4. JiménezYuste V. Inhibitors in Hemophilia A. In: Advances in Hemophilia Treatment. Ed. E. C. RogríguezMerchán. Cham: Springer, 2022. 19–28. DOI: 10.1007/978-3-030-93990-8_3.
5. Meeks S. L., Batsuli G. Hemophilia and inhibitors: current treatment options and potential new therapeutic approaches. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):657–62. DOI: 10.1182/ asheducation-2016.1.657.
6. Андреева Т. А., Жарков П. А., Зозуля Н. И. и др. Методические рекомендации по ведению больных гемофилией А, получающих эмицизумаб. Гематология и трансфузиология. 2022;67(2):267–80. DOI: 10.35754/0234-5730-2022-67-2-267-280.
7. Blair H. A. Emicizumab: a review in haemophilia A. Drugs. 2019;79(15):1697–707. DOI: 10.1007/s40265-019-01200-2.
8. Pipe S. W., Collins P., Dhalluin C. et al. Emicizumab prophylaxis in infants with hemophilia A (HAVEN 7): primary analysis of a phase 3b open-label trial. Blood. 2024;143(14):1355–64. DOI: 10.1182/ blood.2023021832.
9. Pipe S. W., Shima M., Lehle M. et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weeks in people with haemophilia A (HAVEN 4): a multicentre, open-label, nonrandomised phase 3 study. Lancet Haematol. 2019;6(6):e295-e305. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30054-7.
10. Callaghan M. U., Negrier C., PazPriel I. et al. Long-term outcomes with emicizumab prophylaxis for hemophilia A with or without FVIII inhibitors from the HAVEN 1–4 studies. Blood. 2021;137(16):2231–42. DOI: 10.1182/blood.2020009217.
11. Young G., Liesner R., Chang T. et al. A multicenter, open-label phase 3 study of emicizumab prophylaxis in children with hemophilia A with inhibitors. Blood. 2019;134(24):2127–38. DOI: 10.1182/ blood.2019001869.
12. Négrier C., Mahlangu J., Lehle M. et al. Emicizumab in people with moderate or mild haemophilia A (HAVEN 6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 3 study. Lancet Haematol. 2023;10(3): e168-e177. DOI: 10.1016/S2352-3026(22)00377-5.
13. Reyes A., Révil C., Niggli M. et al. Efficacy of emicizumab prophylaxis versus factor VIII prophylaxis for treatment of hemophilia A without inhibitors: network meta-analysis and sub-group analyses of the intra-patient comparison of the HAVEN 3 trial. Curr Med Res Opin. 2019;35(12):2079–87. DOI: 10.1080/03007995.2019. 1649378.
14. Muniz R. L., Camelo R. M., Araújo M. S. et al. Efficacy/effectiveness and safety of emicizumab prophylaxis of people with hemophiliaA: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Hematol. 2023;16(12):1087–97. DOI: 10.1080/17474086.2023.2293096.
15. Румянцев А. Г. Терапия гемофилии А в XXI веке: обзор современных подходов и их эффективности. Педиатрия сегодня. 2024;(2):4–5.
16. Barg A. A., Avishai E., Budnik I. et al. Emicizumab prophylaxis among infants and toddlers with severe hemophilia A and inhibitors —  a single-center cohort. Pediatr Blood Cancer. 2019;66(11): e27886. DOI: 10.1002/pbc.27886.
17. Жарков П. А., Воронин К. А., Андреева Т. А. и др. Значительное снижение количества кровотечений у детей с ингибиторной формой гемофилии А в реальной клинической практике применения эмицизумаба. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022;21(1):66–71. DOI: 10.24287/1726 -1708-2022-21-1-66-71.
18. Петров В. Ю., Лаврентьева И. Н., Вдовин В. В., Свирин П. В. Статистически значимое улучшение контроля гемофилии А: ретроспективный анализ эффективности и безопасности эмицизумаба у детей с тяжелой и ингибиторной формой гемофилии А. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2024;23(1):99–107. DOI: 10.24287/1726-1708-2024-23-1-9 9-107.
19. Жарков П. А., Воронин К. А., Флоринский Д. Б. и др. Применение эмицизумаба у детей с гемофилией А без ингибиторов в реальной клинической практике. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2023;22(4):96–101. DOI: 10.24 287/1726-1708-2023-22-4-96-101.